200461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9-(N-hidroxi-alkoxi)-purin-származékot és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 200461 B

2

1. példa

9-(3-Hidroxi-prop-l-oxi)-guanin [(XI) képletű vegyüld]

A. eljárás

0,76 g (1,63 mmól) 5-(N’-benzoil-S-metiltio-karbamoil)-amino-l- (3-benziloxi-prop-l-oxi)-imidazol-4-karboxamidhoz hozzáadunk 35 ml 2 %-os dimetil-formamidos ammónium-oldatot, majd az így kapott elegyet acélbombában 120 ”C-on tartjuk 6 órán át Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a kapott szirupot 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatban feloldjuk, és az így kapott oldatot 100 ‘C-on tartjuk 3 órán át Lehűtése után a reakcióelegy ph értékét tömény sósavoldattal 5-re beállítjuk, majd a kivált csapadékot elkülönítjük, dietiléterrel többször mossuk és végül vizes metanolból átkristályosítjuk, így 120 mg (25 %) mennyiségben 9-(3-benziloxi-prop-l-oxi)-guanint kapunk fehér kristályok formájában.

IR:Vmax (KBr) 3340, 4180, 2680, 1695, 1640, 1595, 1475 cm’1.

'H NMR: delta H= [(CD3)2SO] 1,93 (2H, kvintett, J=6,3, 6,6 Hz, CH2CH2CH2), 3,58 (2H, t, J=6,3 Hz, CH20CH2Ph), 4,33 (2H, t J=6,6 Hz, CH2ON), 4,48 (2H, s, CHaPh), 6,61 (2H, széles s. NH2), 7,33 (5H, m, Ar), 7,91 (1H, s, H-8), 10,67 (1H, széles s, H-l).

Elemzési eredmények a C15H17N5O3 képlet alapján:

számított: C=57,12 %, H=5,44 %, N=22,21;

talált: C=57,18 %, H=5,41 %, N=22,25 %.

Hidrogénatmoszférában 140 mg (0,44 mmól) 9- (3-benziloxi-prop-l- oxi)üguanin, 200 mg 10 %-os szénhoidozós palládiumkatalizátor, 20 ml víz, 10 ml 5 n sósavoldat és 10 ml etanol keverékét 20 °C-on 45 percen át keveijük, majd a katalizátort kiszűrjük, a szűrlet pH-értékét pedig 7-re beállítjuk és ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízből kristályosítva 42 mg mennyiségben fehér csapadékot kapunk, amelyet mégegyszer vízből átkeistályosítunk. így 23 mg (23 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

'H-NMR: delta H [(CD3)2SO] 1,80 (2H, kvintett, J=6,3, 6,6 Hz, CH2CH2CH2, 3,55 (2H, kvartett, J=5,50, 5,77 Hz, CH2OH), 4,32 (2H, t, J=6,6 Hz, CH2ON), 4.57 (1H, t, J=5,0, 5,5 Hz, D20-val cserélhető, OH), 6,5 (2H, széles s, D20-val cserélhető, NH2), 7,91 (1H, s, H-8), 10,63 (1H, széles, s, D20-val cserélhető, H- 1).

Elemzési eredmények a C8H11N5O3 x 0,4H2O képlet alapján:

számított: C=41,33 %, H=5,13 %, N=30,14 %;

talált: C=41,33 %, H=5,20 %, N=30,24 %.

B. eljárás

3,40 g (9,41 mmól) 9-(3-benziloxi-prop-l-oxi)6- klór-2-formamido- purin 100 ml 80 %-os hangyasavval készült oldatát 100 °C-on melegítjük 1 órán át, majd lehűtjük és 2,0 g 10 %-os szénhordozós palládiumkatalizátorral hidrogénatmoszférában 20 °C- on 45 percen át keverjük. A katalizátor eltávolítása után az oldatot bepároljuk, majd a maradékot 50 ml víz és 4 ml tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat elegyével 100 °C-on 15 percen át melegítjük. Ezt követően az oldatot lehűtjük, majd csökkenett nyomáson bepároljuk. A maradék vízből végzett átkristályosításakor 800 mg (33 %) mennyiségben 9-(3- hidroxi- prop-l-oxi)-guanint kapunk.

1 H-NMR: delta H [(CÖ3)2SO] 1,80 (2H, kvintett, J=6,3, 6,6 Hz, CH2CH2CH2), 3,55 (2H, kvartett, J=5,50, 5,8 Hz, CH2OH), 4,32 (2H, t, J=6,6 Hz, CH2ON), 4,57 (1H, t, J=5,5 Hz, D20-val cserélhető, OH), 6,57 (2H széles s, 020-val cserélhető, NH2, 7,91 (1H, s, H-8), 10,63 (1H, széles s, Ö20-val cserélhető, H-l).

2. példa

9-(3-Acetoxi-prop- l-oxi)-guanin

IR:Vmax (film) 3330, 3168, 1736, 1696, 1648, 1602, 1598, 1391 cm'1.

1 H-NMR: delta H [(CÖ3)SO] 1,98 (2H, kvintett, J=6,3, 6,6 Hz, CH2CH2CH2), 2,02 [3H, s, CH3C(=0)0], 4,17 (2H, t, J=6,6 Hz, CH2ON), 4,32 [2H, t, J=6,3 Hz, CH20C(=0)CH3], 6,60 (2H, széles s, Ü20-val cserélhető, NH2), 7,94 (1H, s, H-8), 10,69 (1H, széles s, Ü20-val cserélhető, H-l).

Elemzési eredmények a C10H13N5O4 képlet alapján:

számított: C=44,93 %, H=4,91 %, N=26,21 %, M+ 267,0968 %;

talált: C=44,99 %, H=4,93 %, N=26,20 %, M+=267,0964 %;

3. példa

9-(3-Benzoil-oxi-prop-1 -oxi)-guanin

IR:Vmax (film) 3393, 3200, 1714, 1700, 1639, 1595, 1582, 1392 cm’1.

'H-NMR: delta H (CD3)2SO 2,13 (2H, kvintett, J=6,3 Hz, Hz, CH2CH2CH2), 4,43 (2H, t, J=6,6 Hz, CH2), 4,46 (2H, t, J=6,3 Hz, CH2), 6,60 (2H, széles s, Ü20-val cserélhető, NH2), 7,53 (2H, m, PhC02 2 protonja), 7,67 (1H, m, PhC02 1 protonja), 7,97 (1H, s, H-8), 7,97 (2H, m, PhC02 2 protonja), 10,72 (1H, széles s, D20-val cserélhető, H-l).

Elemzési eredmények a C15H15N5O4 képlet alapján:

számított: 054,70 %, H=4,60 %, N=21,27 %, M+=329,1124;

talált: C=54,52 %, H=4,72 %, N=20,98 %, M+=329,1126;

4. példa

2-Amino-6-etoxi-9-(3-hidroxi-prop-1-oxi)-purin

IR: Vmax (film) 3376, 3326, 3205, 1649, 1611, 1581, 1509, 1454, 1402 cm'1.

'H-NMR: delta H [(CH3)2SO] 1,35 (3H, dd, J=6,9,

7,1 Hz, CH3CH2O), 2,50 (2H, kvintett, J=6,3, 6,6 Hz, CH2), 3,56 (2H, dt, J=5,2, 6,3 Hz, CH2OH),

4,35 (2H, t, J=6,6 Hz, CH2ON), 4,45 (2H, kvartett, J=6,9, 7,1 Hz, OCH2CH3), 4,61 (1H, t, J=5,2 Hz, 020-val cserélhető, OH), 6,56 (2H, széles s, Ü20-val cserélhető, NH2), 8,09 (1H, s, H-8).

Elemzési eredmények a C10H15N5O3 képlet alapján:

számított: C=47,41 %, H=5,98 %, N=27,65 %;

talált: C=47,16 %, H=5,92 %, N=27,60 %;

5. példa

9-(3-Hidroxi-2-hidroxi-metil-prop-1 -oxi)-guanin [(XII) képletű vegyület]

2,5 g (5,2 mmól) 9-(3-benziloxi-2-benziloxi-metil-prop-l-oxi)-2- formamido-6-klór-purin és 100 ml

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

10