200461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9-(N-hidroxi-alkoxi)-purin-származékot és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 200461 B 2 80 %-os hangyasav elegyét 100 “C-on 1 órán át melegítjük, majd éehűtjük és 2,0 g 10 %-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet hidrogénatmoszférában 45 percen át keveijük, majd a katalizátort eltávolítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 ml vízben addig melegítjük, míg a forrás megszűnik. Ezt követően 4 ml tömény vizes ammónium- hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd az így kapott elegyet további 15 percen át forraljuk, lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Aktív szénnel végzett kezelés mellett vízből végzett átkristályosítással 430 mg (32 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR:Vmax (KBr) 3380, 3183, 1679, 1637, 1605, 1541, 1479, 1395 cm'1. 'H-NMR: delta H [(CD3)2SO] 1,94 (1H, m, CH), 3,53 (4H, m, 2 x CH2OH), 4,26 (2H, d, J=6,3 Hz), 4.57 (2H, t, J=5,2 Hz, E^O-val cserélhető, 2 x OH), 6.58 (2H, széles s, NH2), 7,92 (1H, s, H-8), 10,64 (1H, széles s, D20- val cserélhető, H-l). Elemzési eredmények a C9H13N5O4 képletre: számított: C=42,34 %, H=5,14 %, N=27,44 %; talált: C=42,08 %, H=5,15 %, N=27,41 %. A 6., 8., 15., 27., 28. és 31. példák szerinti vegyületeket a 2. referenciapéldában, illetve az 1. példa B. eljárásában ismertetett módszerekhez hasonló módon állíthatjuk elő. A 14. példa szerinti vegyület az 1. referenciapéldában, illetve az 1. példa A. eljárásában ismertetett módszerhez hasonló módszerrel állítjuk elő. A 2., 3., 11., 12., 13., 17., 18., 19., 22., 23., 24. és 25. példák szerinti vegyületeket a megfelelő, Rí, R2 és R3 helyén szabad hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületekből acilezéssel állíthatjuk elő. 6. példa 9-(2,3-Dihidroxi-prop-1 -oxi)-guanin IR:Vmax (film) 3330, 1690, 1640, 1605, 1540, 1475 cm-1 H-NMR: delta H[(CD3)2SO] 3,39 (2H, m, CH2OH), 3,72 (1H, m, CHOH), 4,10 (1H, dd, J=10,7, 7,6 Hz, 7,6 Hz, CH2ON), 4,33 (1H, dd, J=10,5, 3,3 Hz, CH2ON), 4,70 (1H, t, J=5,7 Hz, OH), 5,15 (1H, d, J=5,2 Hz, OH), 6,62 (2H, széles s, NH2), 7,90 (1H, s, H-8), 10,58 (1H, széles s, NH); m/z (M+, 3 %), 210 (2), 167 (27), 151 (100), 109 (20), 61 (47). Elemzési eredmények a C8H11N5O4 képlet alapján: számított: C=39,84 %, H=4,60 %, N=29,03 %, M+=241,0811; talált: C=38,85 %, H=4,66 %, N=29,14 %, M+=241,0813; 7. példa 2-Amino-9-(2,3-dihidroxi-prop-1 -oxi)-purin Keverés közben 150 mg (0,58 mmól) 2-amino-6- klór-9-(2,3- dihidroxi-prop-l-oxi)-purin, 146 mg (2,32 mmól) ammónium-formiát és 15 mg 10 tömeg % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor 5 ml metanollal alkotott elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízben feloldjuk, majd a kapott oldatot színtelenítés céljából SEP-PAK Ci8 márkanevű tölteten átbocsájtjuk. Vizes aluálás után a vizet csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékot etanolból átkristályosítjuk, 58 mg (45 %) mennyiségben a 183-185 "C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva. UV: Xmax(H20), 221 (25600), 305 (7000)nm. IR: Vmax(film) 3670, 3420, 3310, 3200, 1650, 1620, 1570, 1520, 1480, 1425 cm*1. 1 H-NMR: delta H [(CDs^SO] 3,41 (2H, m, CH2OH), 3,76 (1H, m, CHOH), 4,18 (1H, dd, J=7,6, 10,7 Hz, CH2ON), 4,39 (1H, dd, J=3,2, 10,7 Hz, CH2ON), 4,72 (1H, t, J=5,6 Hz, OH), 5,15 (1H, d, J=5,2 Hz, OH), 6,72 (2H, széles, s, NH2), 8,27 (1H, s, H-8), 8,59 (1H, s, H-6). Elemzési eredmények a C8H11N5O3 képlet alapján: számított: C=42,67 %, H=4,92 %, N=31,10 %, M+=225,0862; talált: C=42,17 %, H=4,91 %, N=31,07 %, M+=225,0865. 8. példa 9-( 1,4-Dihidroxi-but-2-oxi)-guanin Olvadáspontja 215 “C-nál nagyobb. UV: Xmax (H20) 252 (12400) és 265 (inflexió, 9740) nm. IR: Vmax(film) 3360, 3200, 1735, 1690, 1640, 1600, 1540, 1475 és 1400 cm’1; ’H-NMR: delta H [(CD3)2SO] 1,82 (2H, dq, Jq=6,5 Hz és Jd=l,8 Hz, 3’-H], 3,56 (4H, m, 1’ -H és 4’ - H), 4,34 (1H, m, T -H), 4,63 (1H, t, J=5,4 Hz, D20-val cserélhető, OH), 4,97 (1H, t, J=6,l Hz, D20-val cserélhető, OH), 6,59 (2H, s, D20-val cserélhető, 2-NH2), 7,87 (1H, s, 8-H) és 10,67 (1H, s, D20-val cserélhető, 1-H). Elemzési eredmények a C9H13NsO40,7H2O képlet alapján: számított: C=40,36 %, H=5,42 %, N=26,15 %; talált: C=40,33 %, H=5,32 %, N=26,03 %. 9. példa 2-Amino-9-( 1,4-dihidroxi-but-2-oxi)-guanin UV: Amax(H20) 222 (24100) és 304 (7020) nm. IR: Vmax (film) 3330, 3210, 3070, 1655, 1640, 1580, 1510, 1480 és 1435 cm'1. ’H-NMR: delta H [(CD3)2SO] 1,84 (2H, q, J=6,4 Hz, 3’ -H), 3,58 (4H, m, 1’ -H és 4’ -H), 4,42 (1H, m, 2’ -H), 4,63 (1H, t, J=5,2 Hz, D20-val cserélhető, OH), 4,98 (1H, t, J=5,9 Hz, D20-val cserélhető, OH), 6,70 (2H, s, D20-val cserélhető, 2-NH2), 8,23 (1H, s, 8-H) és 8,59 (1H, s, 6-H). Elemzési eredmények a C9H13N5O3 képlet alapján: számított: C=45,18 %, H=5,48 %, N=29,27 %; talált: C=45,13 %, H=5,47 %, N=29,30 %. 10. példa 2-Amino-9-(3-hidroxi-prop-l-oxi)-purin 800 mg (2,28 mmól) 9-[3- (terc-dimetil-szilil-oxi)-prop-l-oxi]- 2-formamido-purin 20 ml 80 térfogat %-os ecetsavval készült oldatát 90 “C-on tartjuk 20 percen át, majd a reakcióelegyet lehűtjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot vízzel ismét bepároljuk. A maradékot ezután feloldjuk 20 ml etanol és 1 ml hidrazin-hidrát elegyében. Az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
