200461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9-(N-hidroxi-alkoxi)-purin-származékot és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 200461 B 2 brittaniai gyógyszerkönyv előírásai szerinti állítjuk elő. A szem kezelésére alkalmas készítmények szokásos szemcseppek vagy kenőcsök lehetnek. Előnyösen ezeket a készítményeket egységdózis formájában vagy olyan más formában állítjuk elő, amely egyetlen dózisként beadható. Egy alkalmas dózisegység 50 mg és 1 g közötti mennyiségben, előnyösen 100-500 mg hatóanyago tartalamaz. Az ilyen dózsiegységek naponta 1-4 alkalommal, gyakrabban 2 vagy 3 alkalommal adhatók be. A vegyüld tényleges dózisa így általában naponta testsúlykilogrammodként 1,0-20 mg, gyakrabban 2,0-10 mg. Az említett dózistartományokban nem figyelhető meg toxikus hatás. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek interferonokkal kombinációban szinergetikus entrivirális hatást fejtenek ki, így e kétféle hatóanyag kombinációiban alkalmazható egyidejűleg vagy egymást követően azonos vagy eltérő beadási móddal. A találmány közelebbről a követklező kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. A referenciapéldákban a köztitermékek előállítását ismertetjük, de a 10(f)., 11. és 12. referenciapéldák szerinti köztitermékek egyben találmány szerinti hatóanyagok is. 1. Referenciapélda (az 1. példa A. eljárásához köztitermékek) (a N-(3-Beziloxi-prop-1 -oxi)-ftálimid) 15 g (90,4 mmól) 3-beziloxi-l -propanol, 14,7 g (90,1 mmól) N- hidroxi-ftalimid és 23,7 g (90,4 mmól) trifenil-foszfin 450 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 15,6 ml (99,4 mmól) azo-dikarbonsav-dietilésztert, majd az így kapott reakcióelegyet 16 órán át 20 *C-on állni hagyjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, hexán és aceton 3:1 térfogatarányú elegyével eluálva. így 27,8 g (99 %) mennyiségben sárga olaj formájában a lépés címadó vegyületét kapjuk. 'H-NMR: delta H (CDCI3 2,05 (2H, kvintett, J=6 Hz, CH2CH2CH2), 3,70 (2H, t, j=6 Hz, CH2OCH2Ph), 4.35 (2H, t, J=6 Hz, CH2ON), 4,50 (2H, s, CH2Ph), 7.35 (5H, s, CH2Ph), 7,85 (4H, s, ftálimid-protonok). b) 3-Benzloxi-prop-1 -oxi-amin-hidroklorid 27 g (86,8 mmól) N-(3-benziloxi-prop-l-oxi)-ftálimid és 4,2, ml (86,8 mmól) hidarazin-hidrát 200 ml etanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük és hozzáadjuk 500 ml 3 %-os vizes nátrium-karbonátoldathoz. A kapott vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesített éteres extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott sziruphoz dietil-éteres sósavoldatot adunk, majd a kivált fehér csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 15,2 g (81 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. 1 H-NMR: delta H[(CD3)2SO]: 1,80 (2H, kvintett, J=6 Hz, CH2CH2CH2), 3,50 (2H, t, J=6 Hz, CH2OCH2PI1), 4,10 (2H, t, J=6 Hz, CH2ON), 4,40 (2H, s, CH2Ph), 7,30 (5H, s, Ar), 11,20 (3H, széles s, NH3+). c) 5-Amino-1 -(3-benziloxi-prop-1 -oxi)-4-karboxamido-imidazol 11,1 g (51,0 mmól) 3-benziloxi-prop-1-oxi-aminhidroklorid, 8,8 g (70,3 mmól) N-(karbamoil-ciano)metil-formimidát-etilészter, 300 ml dietil-éter és 200 ml metanol keverékét 20 ‘C-on 24 órán át keverjük, majd a dietil-étert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó metanolos oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk. A metanol eltávolításakor kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást először kloroformmal, majd kloroform és etanol 19:1 térfogatarányú elegyével végezve. Aceton és petroléter (fonáspontja 60-80 *C) elegyéből végzett átkristályosítás után 2,2 g (15 %) mennyiségben a 139—141 *C olvadáspontú címadő vegyületet kapjuk. UV:Xmax (EtOH) 264 (e 13400) nm. IR:Vmax 3380, 3330, 3270, 3210, 3100, 1670, 1635, 1555, 1459, 1465, 1320 cm'1. *H NMR: delta H [(CD3)2SOj: 1,98 (2H, kvintett, J=6,3, 6,6 Hz, CH2CH2CH2), 3,59 (2H, t, J=6,3 Hz, CH2OCH2PI1), 4,22 (2H, t, J=6,6 Hz, CH2ON), 4,49 (2H, s, CH2PI1), 5,81 (2H, széles s, CHN2), 6,71 (2H, széles s, CONH2), 7,34 (6H, m, Ph, H-2). Elemzési eredmények és tömegspektrum a C14H18N4O3 képlet alpaján: számított: C=57,9l %, H=6,26 %, N=19,30 %, m/e=290,1379; talált: C=58,02 %, H=6,31 %, N= 19,33 %, m/e=290,1378. d) 5-(N’-Benzoil-tiokarbamoil)-amino-l-(3-benziloxi-prop-1 -oxi)- imidazol-4-kaiboxamid 2,0 g (6,9 mmól) 5-amino-l-(3-beziloxí-prop-loxi)-imidazol-4- karboxamid 200 ml forró acetonnal készült oldatához hozzáadjuk 1,0 ml (7,6 mmól) benzoil-izotiocianát 100 ml acetonnal készült oldatát, majd az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást először kloroformmal, majd kloroform és etanol 30:1 térfogatarányú elegyével végezve. így 3,0 g (96 %) mennyiségben a lépés címadő vegyületét kapjuk. IR:Vmax (KBr) 3470, 3300, 3130, 1670, 1610, 1535, 1495 cm- '. lH NMR: delta H [(CD3)2SO]: 1,93 (2H, kvintett, J=6,3 Hz, CH2CH2CH2), 3,54 (2H, t, J=6,3 Hz, CH20CH2Ph), 4,39 (4H, m, CH2ON, CH2Ph), 7,12 (1H, CONH), 7,25 (6H, m, PhCH2, CONH), 7,54 (2H, t, PhCO 2 protonja), 7,68 (1H, t, PhCO 1 protonja), 8,10 (3H, m, H- 2, PhCO 2 protonja), 11,95 (2H, széles s, 2 x NH). e) 5-(N’-Bezoil-S-metiltio-karbamoil)-amino-l-(3- benziloxi-prop- 1 -oxi)-imidazol-4-kaiboxamid 2,9 g (6,4 mmól) 5-(N’-benzoil-triokarbamoil)amino-1-(3- benziloxi-prop-1 -oxi)-imidazol-4-karboxa-mid, 100 ml 0,1 n nátrium-hidroxid-oldat és 0,64 ml (10,3 mmól) metil-jodid keverékét 20 °C-on 16 órán át keverjük, majd a pH-értéket 5-re beállítjuk jégecettel. Kloroffommal végzett többszöri extrahálást követően az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott szirupot szilikagélen oszlopkromatográfálásnak vetjük alá, kloroform és etanol 30:1 térfogatarányú elegyével eluálva. így 2,7 g (88,7 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
