200461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9-(N-hidroxi-alkoxi)-purin-származékot és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 200461 B 2 IR:Vmax (KBr) 3460, 3300, 3200, 3160, 1675, 1350, 1635, 1595, 1540, 1520, 1490, 1415 cm'1 >H NMR: delta H [(CD3)2SO] 2,10 (2H, kvintett, J=6,3 Hz, CH2CH2CH2), 2,50 (3H, s, SCH3), 3,70 (2H, t, J=6,3 Hz, CH20CH2Ph), 4,40 (2H, t, J=6,3 Hz, CH2ON), 4,55 (2H, s, CH2Ph), 7,50 (11H, CH2Ph, COPh 3 protonja, H-2, CONH2), 8,00 (2H, m, COPh 2 protonja), 11,75 (1H, széles s, HN-C=N). 2. Referenciapélda (az 1. példa B. eljáráshoz, továbbá a 2-4. példákhoz köztitermékek) a) 4,6-Diklór-2,5-diformamido-pirimidin 0 °C-on 8,0 g (44,7 mmól) 2,5-diamino-4,6-diklór-pirimidin és 100 ml hangyasav elegyéhez 10 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 40 ml ecetsavanhidridet, az így kapott reakcióelegyet 20 *C-on 4 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékhoz toluolt adunk és ismételt bepárlást végzünk. A kapott maradékot aceton és hexán elegyéből megszilárdítjuk, amikor 6,1 g (60 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. IR.'Vmax (KBr) 3230, 1715, 1680, 1575, 1550, 1485, 1415 cm-1. Tömegspektrum a C6H4N4O2CI2 képlet alapján: számított: m/e = 233,9709; talált: m/e = 233,9696. b) 6-(3-Benziloxi-prop-l-oxi-amino)-4-klór-2,5-diformamido-pirimidin 5,4 g (23,0 mmól) 4,6-diklór-2,5-diformido-pirimidin, 4,14 g (23,0 mmól) 3-benziloxi-prop-l-oxiamin, 10 ml trietil-amin és 50 ml dioxán keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 3 órán át keverjük, majd lehűtjük, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradék szilikagélen végzett oszlopkromatografálásakor, kloroform és etanol 25:1 térfogatarányú elegyével végzett eluálással 4,38 g (50 %) mennyiségben a lépéscímadó vegyületét kapjuk. IR:Vmax (KBr) 3248, 1692, 1589, 1570, 1473, 1420 cm- 1. iH NMR: delta H [(CD3J2SO] 1,88 (2H, kvintett, J=6,3 Hz, CH2CH2CH2), 3,57 (2H, t, J=6,3 Hz, CH2OCH2Ph), 3,95 (2H, t, J=6,3 Hz, CH2ONH), 4,47 (2H, s, CH2Ph), 7,32 (5H, m, Ph), 8,14 (1H, s, CHONH), 9,26 (1H, s, CHONH), 9,42 (1H, széles s, D20-val cserélhető, NHOCH2), 10,83 (2H, széles s, 2 x NHCHO). c) 9-(3-Benziloxi-prop-1 -oxi)-6-klór-2-formamidopurin 4,3 g (11,3 mmól) 6-(3-benziloxi-prop-l-oxiamino)-klór-2,5- diformamido-pirimidin 40 ml dietoxi-metil-acetáttal készült oldatát 120 °C-on tartjuk 2,5 órán át, majd lehűtjük és bepároljuk. A kapott szirupszerű maradékot feloldjuk 40 ml metanol és 5 ml tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat elegyében. A kapott oldatot 20 °C-on 30 percen át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot metanollal végzett elegyítése után ismételt bepárlásnak vetjük alá. Az ekkor kapott anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 50:1 térfogatarányú elegyét használva. így 3,93 g (95 7c) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. IR:Vmax: 3120, 3080, 1700, 1615, 1580, 1500, 1435 cm- 1. 'H NMR: delta H (CDCI3) 2,15 (2H, kvintett, J=6 Hz, CH2CH2CH2), 3,75 (2H, t, J=6 Hz, CH2V20CH2Ph), 4,55 (4H, m, CH2ON, CH2Ph), 7,40 (5H, m, Ph), 8,10 (1H, s, H-8), 8,40 (1H, d, J=10 Hz, D20-val cserélhető, NHCHO), 9,60 (1H, d, J=10 Hz, NHCHO). d) 2-Amino-9-(3-benziloxi-pnop-l-oxi)-6-etoxi-purin 500 mg (1,38 mmól) 9-(3-benziloxi-prop-l-oxi)- 6-klór-2-formamido-purin 10 ml 0,4 mólos, etanollal készült nátrium-etilát oldattal készült oldatát 80 °C-on tartjuk 2,5 órán át, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 ml vízben feloldjuk, majd a vizes oldat pH-értékét híg sósavoldattal 7-re beállítjuk. Ezt követően a vizes 20-20 ml kloroformmal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot 10 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, kloroform és etanol 50:1 térfogatarányú elegyével eluálva. így 390 mg (81 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. IR:Vmax (KBr) 3353, 3217, 1652, 1611, 1579, 1506, 1461, 1445, 1407 cm’1. *H NMR: delta H [(CD3)2SO] 1,35 (3H, t, J=7,2 Hz, CH3CH2O), 1,95 (2H, kvintett, J=6,3, 6,6 Hz, CH2CH2CH2), 3,60 (2H, t, J=6,3 Hz), 4,37 (2H, t, J=6,6 Hz, CH2ON), 4,42 (2H, kvartett, J=7,2 Hz, CH3CH2O), 4,48 (2H, s, CH2Ph), 6,55 (2H, széles s, D20-val cserélhető, NH2), 7,33 (5H, m, Ph), 8,07 (1H, s, H-8). 3. Referenciapélda (az 5. példához köztitermékek) a) 6-)3-Benziloxi-2-benziloxi-metil-prop-1 -oxiamino)-4-klór- 2,5-diformamido-pirimidin 3,3 g (14,0 mmól), a 2. referenciapélda a) lépésében ismertetett módon előállított 4,6-diklór-2,5-diformamido-pirimidin, 4,2 g (14,0 mmól) 3-benziloxi-2-benziloxi-metil-prop-l-oxi-amin, 5,8 ml (41,6 mmól) trietil-amin és 100 ml dioxán keverékét 100 °C-on 2,5 órán át keverjük, majd lehűtjük, szűrjük, a kivált csapadékot elkülönítjük és 25-25 ml dioxánnal kétszer mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat kombináljuk egymással, majd bepároljuk. A kapott szirupot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, kloroform és etanol 50:1 térfogatarányú elegyével eluálva. így 4,9 g (70 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. IR:Vmax (KBr) 3240, 2910, 2860, 1690, 1585, 1565, 1475, 1420 cm'1. ‘H NMR: delta H[(CD3)2SO] 2,29 (1H, kvintett, J=6,0, 5,6 Hz, CH), 3,56 (4H, d, J=5,6 Hz, 2x CH2OCH2Ph), 3,94 (2H, d, J=6,l Hz, CH2ON), 4,46 (4H, s, 2 x CH2Ph), 7,30 (10H, m, 2 x Ph), 9,28 (1H, széles s, NCHO), 9,42 (1H, széles s, NCHO), 10,86 (2H, széles s, D20-val cserélhető, 2 x NHCHO). b) 9-(3-Benziloxi-2-benziloxi-metil-prop-1 -oxi)-6- klór-2- formamido-purin 4,8 g (9,6 mmól) 6-3-benziloxi-2-benziloxi-metil-prop-l-oxi- amino )-4-klór- 2,5-difirmamido-pirimidin és 50 ml dietoxi-metil- acetát keverékét 120 °C-on 1,5 órán át keverjük, majd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
