200460. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált benzamidok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
4 HU 200460 B tunk el, hogy a megfelelő savat valamilyen alkil-(klór-formiát)-tal, nitrogéntartalmú szerves bázis, például trietil-amin jelenlétében, valamilyen inert szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, N,N-dimetil-formamidban vagy metilén-dikloridban, -20 és +25 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A (IV) általános képletű benzoesavak anhidridjeit vagy észtereit, amelyek a tárgyalt eljárás kiindulási vegyületeiként használhatók, önmagában ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállításakor, amelyeknek képletében R1 jelentése hidrogénatom, ajánlatos olyan származékból kiindulni, ahol az aminocsoport valamilyen acilcsoporttal védve van. Megfelelő védőcsoportok például az acetil-, klór-acetil-, trifluor-acetil- vagy ftaloilcsoport. Miután az N-acilezett köztiterméket a kívánt módon reagáltattuk, lúgos hidrolízissel eltávolítjuk a védőcsoportot, aminek eredményeképpen a megfelelő (I) általános képletű - a képletben R1 jelentése hidrogénatom - vegyületet kapjuk. Ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R5 nemaromás ciklusos étertől eltérő jelentésű és R4 jelentée 3-6 szénatomos cikloalkil-, ciklohexenil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, az N-acilezett köztitermékeket savval is hidrolizálhatjuk. Az alkalikus hidrolízist előnyösen 20 és 90 °C közötti hőmérséklet-tartományban, nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, vizes-alkoholos oldatban, mig a savas hidrolízist előnyösen híg sósavval, a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten végezzük. A találmány szerinti új vegyületek köréből azokat, amelyek képletében R3 egy (III) általános képletű csoportot jelent, ugyancsak előállíthatjuk egy (VI) általános képletű N-szubsztituálatlan vegyületből, amelynek képletében az egyes szimbólumok az előzőekben meghatározott jelentésűek. A (VI) általános képletű vegyületek újak, és igy ezek előállítása, illetve kiindulási anyagként történő felhasználása a szintézis során, a találmány egy további lényeges elemét képezi. Egy (VI) általános képletű vegyületet a megfelelő N-benzil-származékból katalitikus hidrogénezéssel állíthatunk elő. A katalitikus hidrogénezést oldószerben, például valamely 1-6 szénatomos alkoholban, szobahőmérséklettől 100 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban, légköri vagy annál nagyobb nyomású hidrogéngázzal, valamilyen nemesfém-katalizátor, például palládium vagy platina, amelyek alkalmas inert hordozóra, így aktivált szénre vagy bárium-szulfátra adszorbeált formában is lehetnek, jelenlétében végezhetjük. Ha a (VI) általános képletben R1 acetilcsoporttól különböző jelentésű, akkor egy ilyen vegyületet a megfelelő rövid szénláncú alkoxi-karbonil-származék, előnyösen a (VII) általános képletű etoxi-karbonil-származék - a képletben R1’ jelentése hid3 rogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; a többi szimbólum az előzőekben meghatározott jelentésű - hidrolízisével is előállíthatunk. A hidrolízist alkalikus körülmények kö- 5 zött, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, valamilyen szerves oldószerben, például etanolban vagy izopropil-alkoholban, az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten végezhetjük. 10 Ezután a kívánt (VI) általános képletű vegyületet egy alkalmas (VIII) általános képletű halogénvegyülettel vagy szulfonáttal - a képletben W jelentése halogénatom vagy helyettesített szulfonil-oxi-c8oport, például 15 metánszulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxivagy benzolszulfonil-oxi-csoport, R5 az előzőekben meghatározott jelentésű - valamilyen bázis, például nátrium- vagy kálium-karbonát, illetve nátrium- vagy kálium-hidrogén- 20 -karbonát jelenlétében, valamilyen szerves oldószerben, például toluolban, dioxánban vagy 'izobutil-metil-ketonban, 40 és 140 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárás egy további 25 jellemző kivitelezési módjaként az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletű benzoesavat és a megfelelő (V) általános képletű amint közvetlenül reagáltatjuk egymással, 30 valamilyen alkalmas vizelvonószer jelenlétében. Ilyen vizelvonószerek például a szilicium-tetraklorid, a mono-, di- vagy trialkil-szilil-kloridok, a titán-tetraklorid, az N,N’-diciklohexil-karbodiimid, a karbonil-diimida- 35 zol, a szulfinil-klorid, kén-trioxid és dimetilszulfoxid elegye, a p-toluol-szulfonol-klorid, az aceton-dimetil-acetál vagy valamely polimer dehidratáló ágens. A reagáltatást végezhetjük valamilyen inert szerves oldószerben, 40 például metilén-dikloridban, acetonban, piridinben, etil-acetátban vagy dioxánban, 20 és 110 °C közötti hőmérsékleten. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk továbbá a 45 (IX) általános képletű hidroxi-vegyületekből - a képletben a szimbólumok jelentése a korábban megadottakkal azonos -, amelyeket egy (X) általános képletű halogénszármazékkal - a képletben Z jelentése klór-, bróm- 50 vagy jódatom, R4 jelentése, valamint m értéke az előzőekben meghatározott lehet - reagáltatva jutunk a kívánt termékhez. A reagáltatást előnyösen valamilyen szerves oldószerben, például izobutil-metil-ketonban, N,N- 55 -dimetil-formamidban, dioxánban vagy toluolban, 40 és 140 °C közötti hőmérsékleten, valamilyen szerves vagy szervetlen bázis, például nátrium-karbonát jelenlétében végezzük. Azokat az (V) általános képletű interme- 60 dierek, amelyek képletében R3 jelentése egy (III) általános képletű csoport, attól függően, hogy az aminocsoport axiális vagy ekvatoriális helyzetű, alfa- vagy béta-izomerek lehetnek. Mindkét izomer előállítását korábban 65 már leírták, és így megtalálhatjuk az alábbi 4
