200460. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált benzamidok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 200460 B 6 közleményekben: Eur. J. Med. Chem. 19. 105- -110 (1984), J. Heterocyclic Chem. 19. 485 (1982). A (IV) általános képletű kiindulási vegyületek, amelyek képletében R4 a korábban meghatározott, de 3-6 szónatomos cikloalkilcsoporttól eltérő jelentésű, és amelyek a találmány szerinti eljárás kivitelezése sorén ugyancsak szükségesek lehetnek, például az 1 507 462, 1 088 581 és 1 019 781 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásokban közölt általános módszerekkel állíthatók elő. Az (I) általános képletű N-szubsztituált benzamidokból önmagában ismert eljárások alkalmazásával állíthatunk elő savaddíciós sókat, így például a bázist reagáltathatjuk savakkal valamilyen alkalmas oldószerben, például alkoholokban, dialkil-ketonokban vagy -éterekben. Megfelelő savaddiciós sókat képezhetünk szervetlen savakkal, például hidrokloridot vagy szulfátot, és szerves savakkal, például fumarátot, acetátot, szukcinátot vagy citrátot. Ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletű N-szubsztituált benzamidok N-oxidjainak, valamint gyógyszerészetileg elfogadható kvaterner ammóniumsóinak, vagyis olyan vegyületeknek, amelyeknél a gyűrűben található nitrogénatomot például valamilyen 1-6 szénatomos alkil-halogeniddel vagy - szulfáttal kvaternerezzük, az előállítására szolgáló eljárások. Az (I) általános képletű N-szubsztituált benzamidok hatékony, a gyomormozgást befolyásoló és hényáscsillapitó szernek bizonyultak, blokkolják a szerotonin-3(5~HT3) receptorokat, ugyanakkor nem rendelkeznek dopamin antagonists hatással. Hogy az előállított vegyületek köréből kiválaszthassuk azokat, amelyek ezeknek a hatásoknak az optimumát mutatják, az alábbi farmakológiai szűrővizsgálatokat végeztük: 1) A bolygóidegi bevezető idegrostokban található • szerotonin-3 receptorok ingerlése szerotoninnal, amelynek következtében altatott patkányokon a pulzusszám, valamint a vérnyomás leesik (Bezold-Jarisch-reflex). [Fozard, J. R. és Host, M. - Br. J. Pharmacol. 77: 520P (1982)]. 2) Kutyákon ciszplatinával kiváltott hányás. A vizsgálandó vegyületeket szájon át vagy intravénásán adjuk. [Gylys, J. A., Doran, K. M. és Buyniski, J. P. - Re6. Comm. Chem. Pathol. Pharmacol. 23: 61-68 (1979)]. 3) Kutyákon réz(II)-szulfáttal kiváltott hányás. A vizsgálandó anyagot szubkután vagy intravénásán adjuk. [Kayashima, N., Tanaka, M., Iwasaki, M. és Hayama, T. - Japan J. Pharmacol. 29. 775-781 (1978)]. 4) Apomorfinnal kiváltott hányás kutyákon a vizsgálati anyagok intravénás és szubkután beadása mellett. (Praia, J. J., High, J. P., Hasses, G. L., Burke, J. C. és Craven, B. N. - J. Pharm. Exp. Therap. 127: 55-65 (1959)]. 5) A gyomor ürítésének vizsgálata patkányokon, a vizsgálandó vegyületek orális adása mellett. [Jacoby, H. I. és Brodie, D. A. - Gastroenterol. 52. 676-684 (1967)]. Az (I) általános képletű N-szubsztituált benzamidokat összehasonlítottuk a metoklopramid [N-(2-/dietil-amino/-etil)-4-amino-5- -klór-2-metoxi-benzaraid] és zakoprid [N-(l-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il]-4-amino-5-klór-2- -metoxi-benzamid nevű ismert hányáscsillapítókkal, és azt találtuk, hogy az új vegyületek a benzamidgyűrű 2-helyzetébe bevitt új szubsztituensnek köszönhetően, rendkívül előnyös hatásprofilt mutatnak. Amint az az 1. táblázatból kiderül, az (I) általános képletű vegyületek patkányokon hatékonynak bizonyultak a Bezold-Jarisch-reflex kivédésében, 100-800-szor kisebb dózisban, mint a metoklopramid. Mostanában ezt a fajta hatékonyságot kapcsolatba hozzák a citotoxikus gyógyszerek okozta hányás, illetve hányinger csillapításának vagy megszüntetésének lehetőségével. Tény, hogy valamennyi vegyület gátolja a ciszplatinával kiváltott hányást kutyákon, és különösen az 1- es számmal jelölt vegyület mutatott hasonlóságot hatékonyság tekintetében a zakoprid nevű ismert hányáscsillapítóval. A metoklopramid kutyákon csökkenti a réz(II)-szulfáttal kiváltott hányások számát, és az új vegyületek is jelentősen aktívnak bizonyultak ebben az esetben, míg a zakoprid teljesen hatástalannak mutatkozott. Ugyanúgy, mint a zakoprid, az új vegyületek sem mutattak hényáscsillapitó hatást kutyákon az apomorfinnal kiváltott hányás esetében, ezzel szemben a metoklopramid ezen a teszten igen hatékonynak bizonyult. A patkányokon üveggyönggyel vizsgált gyomorürítési tesztben valamennyi vegyület egyformán jónak mutatkozott a gyomormozgásra gyakorolt hatás tekintetében. Összefoglalva megállapíthatjuk, hogy az itt bemutatott eredmények bizonysága szerint, az (I) általános képletű N-Bzubsztituált benzamidok szélesebb hányáscsillapító hatásspektrummal rendelkeznek, mint a zakoprid. Nem rendelkeznek dopamin antagonista hatással, mint a metoklopramid, és erre való tekintettel, extrapiramidális mellékhatások jelentkezésének veszélye nélkül alkalmazhatók. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
