200459. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 7-bróm-beta-karbolin-vegyületek előállítására
10 9 HU 200459 B A kloroformos fázist vízzel mossuk és csökkentett nyomáson desztilláljuk a kloroform eltávolítása céljából. így 94,5 g halványsárga kristályos anyagot kapunk nyers termékként. A gázkromatográfiás analízis alapján a kapott termékben a 7-bróm-izomer é6 a 6- -bróm-izomer mólaránya 3,8:1. Az 1-9. példák világosan mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással az (1) általános képletű 7-bróm-ű-karbolin-származékok nagy kitermeléssel és nagy szelektivitással állíthatók eló. Az (I) általános képletű 7-bróm-/3-karbolin-származékok különböző gyógyászatiig hatásos vegyületekké vagy ilyen vegyületek prekurzoraivá alakíthatók. 1. referencia példa 16-Bróm vinkadifformin előállítása 38,8 g (0,12 mól) 7-bróm-l-metil-l-(metoxi-karbonil)-l,2,3,4-tetrahidro-/3-karbolinnak és 13,8 g (0,14 mól) nátrium-propionátnak 600 ml ciklohexánban készített diszperzióját összekeverjük 27,8 g (0,14 mól) 5-bróm-2- -etil-pentanallal és 3,2 g propionsavval. A reakcióelegyet 48 órán át visszafolyatás közben forraljuk, miközben az oldószernek (ciklohexánnak) a reakcióban melléktermékként képződött vízzel alkotott, azeotróp elegyét ledesztilláljuk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük és az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet 100 ml 10X-os vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, majd kétszer 100 ml vízzel mossuk és a mosott szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A desztilláció sorén kapott visszamaradó anyagot, amely vörös, olajos folyadék, feloldjuk 65 ml izopropil-alkoholban megemelt hőmérsékleten, majd a kapott oldatot összekeverjük 16 g oxálsav- dihidr áttal. A kiváló anyagot szűréssel elválasztjuk. Így 34,0 g 16-bróm-vinkadifformin-oxálsav-sót kapunk, kitermelés 56%. 2. referencia példa 11-Bróm-vinkamin előállítása ® 12,2 16-bróra-vinkadifformin-oxálsav-sót feloldunk víz és metil-alkohol 1:1 tömegarányú elegyében. A kapott oldatot összekeverjük 50 ml toluollal, és a kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk vizes kálium- 4® -karbonát-oldatot, míg a keletkező vizes fázis megfelelően lúgos lesz. A kapott toluolos fázist elválasztjuk a vizes fázistól, vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson a toluol eltávolítására desztilláljuk. A visszamaradó kristályos anyagot feloldjuk 50 ml metil-alkoholban és összekeverjük 0,2 g volframsav»val. A kapott reakcióelegyhez hosszácsepegtetünk 14 g 30%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet 8 órán 20 át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist elválasztjuk és a diklór-metán eltávolításéra csökkentett nyoméson desztilláljuk. A visszamaradó viszkózus anyagot feloldjuk metil-alkoholban megemelt hőmérsékleten. A kapott oldatot összekeverjük Raney-nikkel katalizátorral és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 5 kg/ 20 /cm2 hidrogéngáz nyomás mellett 8 órán át. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A viszszamaradó oldatot összekeverjük tömény sósav-oldattal és így az oldat pH-értékét 2,5- re állítjuk be, majd az oldatot 4 órán át ke- 2® verjük 50 °C hőmérsékleten. Az így kapott oldatot azonos mennyiségű metil-alkohollal és vízzel keverjük össze, és cseppenként 10X-os vizes nátrium-karbonát-oldattal meglúgositjuk. A kiváló terméket szűréssel össze- 40 gyűjtjük és az összegyűjtött szilárd anyagot acetonitrilben diszpergáljuk és ezzel mossuk. A mosott szilárd anyagot szűréssel ismét összegyűjtjük. így a 11-bróm-vinkamint és epimerjét 2:8 tömegarányban kapjuk 56X-os kitermeléssel. Az epimertartalmú 11-bróm-vinkamin elegyet mennyiségének megfelelő négyszeres mennyiségű metil-alkoholban diszpergáljuk, majd összekeverjük 2% mennyiségű 28X-os 50 metil-alkoholos nátrium-metoxid oldattal. A kapott reakcióelegyet 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk, jeges vízzel lehűtjük és a lehűtött reakcióelegyet a 11-bróm-vinkamin összegyűjtése céljából szűrjük. A 11 0® bróm-vinkamint fehér tűszerű kristályokként kapjuk 90%-os kitermeléssel. 7
