200459. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 7-bróm-beta-karbolin-vegyületek előállítására
3 HU 200459 B 4 -származék keletkezik, amely vegyületben a 11-es helyzetű brómatomot az a) reakcióvázlat szerint metoxi- vagy hidroxilcsoportra cseréljük ki. A fi-karbolin-származékok kondenzálhatók 5-halogén-2-etil-pentanallal is és így aszpidosperma típusú alkaloid-vegyületek keletkeznek a b) reakcióvázlatnak megfelelően. A b) reakcióvázlat 1. lépése szerint kapott 16-vinkadifformint a 11 bróm-vinkaminná alakíthatjuk, amely az agyi vérkeringési rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyhatású vegyület. A találmányunk szerinti eljárásban alkalmazott (II) általános képletű ß-karbolin-származék kiindulási vegyületeket könnyen állíthatjuk eló például triptaminnak oC-ketonsav-észterrel végzett kondenzálása útján és így az 1-alkil-l-(alkoxi-karbonil)-l,2,3,4- - tetrahidro-ß- kar bolin- szór mázé kot kapjuk, amelyben a 2-es helyzetben lévő aminocsoport védelmére védöcsoportot viszünk be. A védőcsoport előnyösen formil-, acetil-, propionil-, etoxi-karbonil-, benziloxi-karbonilvagy terc-butil-oxi-karbonil-csoport. A találmányunk szerint alkalmazott (II) általános képletű -karbonil-származék kiindulási vegyület előnyösen a következő: az 1- -(metoxi-kar bonil)-1,2,3,4-tetrahidro-ß-kar bolin, az l-metil-l-(metoxi-karbonil)-l,2,3,4- -tetrahidro-ß-kar bolin, az 1-metil-l-(etoxi-karbonil )-l,2,3,4-tetrahidro-ß-karbolin és az l-etil-l-(metoxi-karbonil)-l,2,3,4-tetrahidro-ß-karbolin 2-formil-, 2- -acetil-, 2-benziloxi-karbonil- vagy 2-terc-butiloxi-karbonil származéka. A (II) általános képletű ß-karbolin-szarmazékot a brómozószerrel szerves oldószerben reagóltatjuk, amely előnyösen legalább egy klórtartalmú szerves folyékony vegyület, például kloroform, diklór-metón, tetraklór-metán vagy diklór-etán, vagy poláros szerves folyékony vegyület, például dimetil-formaraid vagy dimetil-szulfoxid. A reakcióban lúgot is alkalmazunk és Így állítjuk elő a (III) általános képletű 7-br0m-ß-karbolin-sz0rmazék prekurzort. A brómozószer előnyösen bróm vagy N-bróm szukcinimid. A brómozószert általában 1 mól (II) általános képletű B-karbolin-6zármazék kiindulási vegyületre számítva 0,8-1,5 mólekvivalensnyi, előnyösen 0,9-1,2 mólekvivalensnyi mennyiségben alkalmazzuk. A reakcióban alkalmazott szerves oldószer típusa nem korlátozott mindaddig, míg a szerves oldószer a reakcióval szemben inert. A szerves oldószer előnyösen klórtartalmú folyékony szerves vegyület, így halogénezett alifás szénhidrogén, például diklór-metán, kloroform vagy diklór-etán közül legalább egy. A (II) általános képletű £-karbolin-származék bróinozósi reakciójában alkalmazott lúg szerepe a keletkezett melléktermék, azaz a hidrogén-bromid megkötése és semlegesítése. A találmányunk szerint alkalmazott lúgot nem korlátozzuk egy specifikus lúgra, előnyösen alkálifém-karbonátok, így például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát vagy nátrium-karbonát, alkálifém-diszulfátok, így például nátrium-hidrogén-szulfát, szerves savak alkálifém6Ói, például hangyasav, ecetsav, propionsav vagy benzoesav alkálifémsói közül legalább egyet alkalmazunk. A lúgot 1 mólekvivalensnyi mennyiségű brómra számítva általában 0,5-1,5 mólekvivalensnyi, előnyösen 0,9-1,5 mólekvivalensnyi mennyiségben alkalmazzuk. Ha lúgot nem alkalmazunk, akkor a reakcióban keletkező melléktermék, a hidrogén-bromid a 2-es helyzetű aminocsoport védelmére bevitt védőcsoportot lehasítja és így jelentősen csökken a brómozási reakció szelektivitása. A brómozási reakció hőmérséklete nincs különösebben korlátozva. A brómozási reakció azonban exoterm és így általában előnyösen az oldószer forráspontja alatti hőmérsékleten, így például -30 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A brómozási reakciót lefolytathatjuk előnyösen vízzel vagy jeges vízzel való hűtéssel is. A brómozási reakció termékét, azaz a (III) általános képletű 7-br0m-ß-karbolin-származék prekurzor vegyületet ásványi savval hidrolizáljuk szerves oldószerben a 2- -amino-csoport védöcsoportjának az eltávolítására és a kívánt (I) általános képletű 7- - brom-ß-kar bolin-szár mazék előállítására. A védócsoport eltávolítására szolgáló reakciót előnyösen szerves folyékony vegyületet, így alkoholt, például metil-alkoholt, etil-alkoholt vagy propil-alkoholt vagy szerves folyékony savat, így például ecetsavat vagy propionsavat és például hidrogén-kloridot vagy hidrogón-bromidot szerves oldószerben oldva tartalmazó reakcióelegyben folytatjuk le. Az ásványi savat 1 mólekvivalensnyi mennyiségű (III) általános képletű 7-brom-ß-karbolin-származék prekurzorra számítva általában 1,0-3,0 mólekvivalensnyi mennyiségben alkalmazzuk és így a keletkező 7-bróm-ß-kar bolin-származék átalakítható sójává. A védöcsoportot szobahőmérsékleten (ez a hőmérséklet azonban nem haladhatja meg a szerves oldószer forráspontját) távolítjuk el. Ha a reakcióhőmérséklet rendkívül magas, nemkivént dekarboxilezési reakció megy végbe a kapott 7-br0m-ß-karbolin-szarmazekokban, ezért a reakcióhömérséklet előnyösen 80 °C vagy ennél alacsonyabb. A kapott, védőcsoporttól mentes (I) általános képletű 7-bróm-á-karbolin-származékot közvetlenül izolálhatjuk ásványi sav sója formájában a reakcíóelegyból. A védöcsoport-eltávolitási reakció után kapott termék általában tartalmaz a 7-bróm-származék mellett kis mennyiségű 6-bróm-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
