200456. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1[(szubsztituált szulfonil)-amino-karbonil]-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 200456 B 10 radékot dietil-éterrel eldörzsölve, a kívánt termék 38,0 g-nyi mennyiségét kapjuk, amelynek olvadáspontja 135,6 °C. C) 3-Amino-2-oxo-tetrahidropirimidin-l (2H)~ -karboxamid 37,45 g (128,1 mmól) 3-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-oxo-tetrahidropirimidin-l(2H)-karboxamidot feloldunk 650 ml N,N-dimetil-formamidban, és 15 g csontszenes palládiumkatalizátort hozzáadva 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort ezután kiszűrjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 20,1 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 153-156 °C. D) 3-[[[4,5-Bisz ( benzil-oxi)-2-piridinil]-karbonil]-amino)-2-oxo-tetrahidropirimidin-l(2H)-karboxamid 10 g (63,2 mmól) 3-amino-2-oxo-tetrahidropirimidin-l(2H )-karboxamidot feloldunk 350 ml N,N-dimetil-formamidban, és hozzáadunk 15,7 g (75,9 mmól) diciklohexil-karbodiimidet, 0,97 g (6,32 mmól) N-hidroxi-benzotriazolt és 21,2 g (63,2 mmól) 4,5 bisz(benzil-oxi)-2-piridinkarbonsavat, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. Másnap a diciklohexil-karbamidot kiszűrjük (13,6 g), és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 27.5 g, 192-195 °C olvadáspontú terméket kapunk. E) 3-{[ (l,4-Dihidro-5-hidroxi-4-oxcr-2-piridinil)-karbonil]-amino}-2-oxo-tetrahidropirimidin-1 (2H)-karboxamid 750 ml N,N-dimetil-formamidban feloldunk 27,45 g (57,7 mmól) 3-{[(4,5-bisz/benzil-oxi/-2-piridinil)-karbonil]-amino}-2-oxo-tetrahidropirimidin-l(2H)-karboxamidot, és 10 g csontszenes palládiumkatalizétor felett 1.5 órán ét hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot kétszer dietil-éterrel eldörzsöljük. Két generációban, előbb 15,5 g, majd további 4,0 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 215-220 °C. F) (S)-[l-[[[[[[3-[[(l,4-Dihidro-S-hidroxi-4- -oxo-2-piridinil)-karbonil]-amino]-tetrahidro-2-oxo-1 (2H)-pirimidinil]-karbonil ]-amino ]-szulfonil]-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinilj-karbamidsav-benzilészter 6,61 g (30,0 mmól) (S)-(2-oxo-3-azetidinil)-karbamidsav-benzil-ószter 300 ml etil-acetáttal készült szuszpenziójához 4,25 g (30,0 mmól) (klór-szulfonil)-izocianétot adunk, és 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott oldat az .A' oldat. 300 ml etil-acetétban feloldunk 8,86 g (30,0 mmól 3-{[(l,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2- -piridinil)-karbonil]-amino}-2-oxo-tetrahidropirimidin-l(2H)-karboxamidot, 23,91 g (120 mmól) N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot adunk hozzá, majd fél óra múlva, amikorra a reakcióelegy egy éles oldattá vélik, beadagolunk 300 ml metilén-dikloridot, és 0 °C-on becsepegtetjük az .A" oldatot. Éjszakán át a szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd 300 ml vizet adunk hozzá, aminek következtében olaj válik el. Az oldószert dekantáljuk és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, aminek eredményeképpen 10,27 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket vízben szuszpendáljuk, 2 n nátrium-hidroxid-oldattal a pH-ját 6-ra állítjuk, majd liofilizáljuk. Az Így kapott terméket középnyomású kromatográfiával XAD gyantán tisztítjuk, víz és acetonitril 9:1 arányú elegyével végezve az eluálást. A terméket tartalmazó frakciókat ismét liofilizáljuk, aminek eredményeképpen összesen 5,2 g kívánt terméket kapunk. G) [3S (Z)]-2-[[[l-(2-A mino-4-tiazolil)-2-[[1 - -[[[[[[3-[[(l,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridinil)-karbonil]-amino]-tetrahidro-2-oxo-l(2H)-pirimidinil]-karbonil]-amino]-szulfonil]-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinilJ-amino J-2-oxo-etilidén ]-amino J-oxi]-2-metil-propionsav-(difenil-metil)-észter 250 ml N,N-dimetil-formamidban feloldunk 5,24 g (8,44 mmól) (S)—[ 1—[[([[[3—[((1,4— -dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridinil)-karbonil]-amino]-te trahidro-2-oxo-1 (2H)- pirimidinil]-karbonil]-amino]-szulfonil]-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-benzil-észtert, és hozzáadunk 8,41 g (42,2 mmól) N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamídot. Fél óra múlva 1,8 g csontszenes palládiumkatalizátort adunk az elegyhez, és 1 óra hoszszat hidrogénezzük. A katalizátort ezután kiszűrjük, és a szűrlethez 4,22 g (7,59 mmól) (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-{[2-(difenil-metoxi)-l,l-dimetil-2-oxo-etoxi]-imino)-ecetsav-(lH-benzotriazol-l-il)-észtert adunk, majd éjszakán ét keverjük. Másnap az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 100 ml vízzel eldörzsqljük. A kapott szilárd terméket leszívatjuk és vákuumban raegszáritjuk. A kitermelés 6,14 g. H) [3S (Z)]-2-[[[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-[[l - -[[ [ [[[ 3-[ [(1,4-dihi dro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridinil)-karbonil]-amino]-tetrahidro-2-oxo-l(2H)-pirimidinil]-karbonilJ-amino]-szulfonil]-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-amino ]-2-oxo-etili dén ]-amino]-oxi]-2-m e til-propionsav dinétriumsója 6,5 ml anizolban felszuszpendálunk 6,1 g (6,72 mmól) (3S(Z)]-2-[[l-(2-amino-4-tiazolil)-2-[[l-[[[[[[3-[[(l,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridinil)-karbonil)-amino]-tetrahidro-2-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
