200456. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1[(szubsztituált szulfonil)-amino-karbonil]-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 200456 B 8 vízzel mossuk, és vákuumban megszáritjuk, majd dietil-éterben feliszapoljuk. A termék tömege 4,95 g. A vegyület 150 és 230 °C közötti intervallumban bomlás közben olvad. C) (S)-N-[ 3-[[[ (3-Amino-2-oxo-l-azetidinil)~ - kar bonilj-amino]-szül fonilj-tetrahid ro-2-oxo-l(2H)-pirimidinil]-l,4-dihidro-5-hidroxi-4- -oxo-piridin -2-karboxamid belső só 4,95 g (8,57 mmól) (S)-[l-[[[[3-[[(l,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridinil)-karbonil]-amino]-tetrahidro-2-oxo-l(2H)-piridinil]-szulfonil]-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil-karbamidsav-benzil-észtert • feloldunk 50 ml N,N-dimetil-formamidban. Hozzáadunk 2,5 g csontszenes palládium-katalizátort, és 1 órán át hidrogénezzük az elegyet. A katalizátort szűrjük, és a szűrlethez cseppenként 500 ml izopropil-alkoholt adunk. A kivált terméket szűrjük, dietil-éterrel feliszapoljuk, és vákuumban megszáritjuk, aminek eredményeképpen 3,03 g, 160 és 220 °C között bomlás közben olvadó anyagot kapunk. H) (S)-2-[[[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-[[l-[[[[3- -[[ (l,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridinil)~ -karbonil]-amino]-tetrahidro-2-oxo-l(2H)-pirimidinil]-szulíonil]-amino ]-karbonil ]-2-oxo-3- -azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén )-amino]-oxiJ-2-metil-propionsav-(difenil-metil)-észter 1,87 g (4,26 mmól) (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-[[2-(difenil-metoxi)-l,l-dimetil-2-oxo-etoxi]-imino]-ecetsavat feloldunk 100 ml N,N-dimetil-formamidban, és -30 °C-on 1,29 g (12,8 mmól) trietil-amint valamint 1,02 g (4,26 mmól) difenil-(klór-foszfát)-ot adunk hozzá. 1 órányi keverés után további 0,43 g (4,26 mmól) trietil-amint, majd 1,89 g (4,26 mmól) (S)-N-[3-[[[(3-amino-2-oxo-l-azetidinil)-karbonil]-amino]-szulfonil]-tetrahidro-2-oxo-l(2H)-pirimidinil]-l,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-piridin-2-karboxámid belső sót adunk a reakcióelegyhez, és folytatjuk a keverést 2 órán át -20 °C-on, valamint 1,5 órán ót 0 °C-on. Az N,N-dimetil-formamidot vákuumban elpárologtatjuk, a maradékhoz jeges vizet és etil-acetótot adunk, majd 3 n sósavval pH 1-re savanyítjuk. A nem oldódó maradékot kiszűrjük és vizzel mossuk, majd a szűrletet vákuumban Bzárazra pároljuk, aminek eredményeként 2,58 g terméket kapunk. I) [ 3S(Z)]-2-[[[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-[[1 - -[[[[3-[[(l,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridinil)-karbonil]-amino]-tetrahidro-2-oxo-l(2H)~ -pirimidinil]-szulfonil]-amino ]-karbonil ]-2- -oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén ]-aminoJ-oxiJ-2-metil-propionsav dínátriumsója 2,52 g (2,91 mmól) (S)-2-[[[l-(2-amino-4- -tiazolil)-2-[[l-[[[[3-[[(l,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridinil)-karbonil]-amino]-tetrahid-ro-2-oxo-l(2H)-pirimidinil]-szulfonil]-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi]-2-metil-propionsav (di— fenil-metil)-észtert 4,4 ml anizolban szuszpendálunk, és -10 °C-on cseppenként hozzáadunk 22 ml trifluor-ecetsavat. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, 100 ml dietil-étert adunk hozzá, majd további 30 percnyi keverés utón a kivált csapadékot szüjük. A kiszűrt anyagot feloldjuk 50 ml vízben, 1 n nátrium-hidroxid-oldattal a pH-ját 6,5-re állítjuk éa liofilizáljuk. Az Így kapott 2,86 g nyersterméket középnyomású kromatogrófiával XAD gyantán tisztítjuk, eluensként vizet alkalmazva. A tiszta liofilizált termék tömege 0,16 g, olvadáspontja 250-275 °C. Az ty-NMR . spektrum (DMSO-dß) adatai: & ='1,34, 1,39 (2s, 6H); 1,95 (m, 2H); 3,38 (m, 3H); 3,76 (m, 3H); 5,05 (m, 1H); 6,75 (s, 1H); 7,07 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 11,62 (s sáv, 1H); PPm. 2. példa [3S(Z)]-2-[[[ 1 - {2-Amino-4-tiazolil)-2-[[l --[[[[[[ 3-[[ (l,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridinil)-karbonil]-amino]-tetrahidro-2-oxo-l(2H)-pirimidinil]-karbonil]-amino]-szulíonil]-amino]-karbonilJ-2-oxo-3-azetidinil]-ami-no]-2-oxo-etilidénJ-amino]-oxiJ-2-metil-propi~ on sav dinátriumsója A) [Tetrahidro-2-oxo-l(2H)-pirimidinil ]-karbamidsav-benzil-észter 30 g (0,198 mól) 3-amino-tetrahidro-2(lH)-pirimidinon-monohidrokloridot feloldunk 240 ml víz és 200 ml tetrahidrofurán elegyében. Az oldat pH-ját 8,5-re állítjuk, majd 33,8 g (0,198 mól) benzil-(klór-formiát)-ot adunk hozzá cseppenként, ügyelve arra, hogy az elegy pH-ja 8 és 9 között legyen. Amikor a pH állandósult, még 1 óra hosszat keverjük az elegyet, azután a tetrahidrofurónt vákuumban elpárologtatjuk, a kapott kristályokat szűrjük és leszivatjuk, dietil-éterrel eldörzsöljük, végül vákuumban megszáritjuk. A termék tömege 35,6 g, olvadáspontja 161-163 °C. B) 3-1[ (Benzil-oxi)-karbonil]-amino ]-2-oxo-tetrahidro-pirimidin-l(2H)-karboxamid 500 ml etil-acetátban felszuszpendálunk 35,5 g (135,9 mmól) [tetrahidro-2-oxo-l(2H)~ -pirimidinil]-karbamidsav-benzil-észtert, és 24,0 g (169,9 mmól) (klór-szulfonil)-izocianótot adunk hozzá, aminek eredményeképpen egy oldatot kapunk. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük, majd 175 ml vízzel hidrolizáljuk. A nem elegyedő fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer elpárologtatósa után a ma5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
