200455. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin-származékok előállítására
1 Hü 200455 B 2 A találmány tárgya eljárás új pirimidin-származékok előállítására. A krónikus gyomor- és nyombélfekélyek, közös néven peptikus fekélyek gyakori betegségek, amelyek ellen különféle kezelések, igy diétás rendszabályok, gyógyszerterápia és sebészeti eljárások alkalmazhatók, az állapot súlyosságától függően. A gyomorsavtúltengés és a peptikus fekélyek kezelésére használható kiváltképpen értékes gyógyszerek a hisztamin-H2-receptor antagonisták, amelyek úgy hatnak, hogy az állati testben a Hz-receptor helyeken blokkolják a fiziológiásán aktiv vegyület, a hisztamin hatását, és ezáltal gátolják a gyomorsav elválasztását. Legutóbb az omeprazol, a 2-(piridil-metil-szulfinil)-benzimidazol és hasonló vegyületek [Drugs, 32, 15 (1986)] bizonyultak fekélyek elleni szereknek, amelyek a H*/K‘ ATP-áz enzimrendszer gátlását magába foglaló mechanizmus útján hatnak. A 2 391 29A számú európai szabadalmi bejelentés a 8-benziraidazolil-tioalkil-dihidrokinolin-származékokat ismertette mint fekélyek elleni szereket, amelyek a savat csökkentő és sejtvédó tulajdonságúak. Azt találtuk, hogy az (I) általános kép- Ietű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savad díciós sóik a H*/K* ATP-áz rendszernek hatásos inhibitorai és hasznos fekélyellenes szerek. A képletben Q hidrogénatom, fluor-, klór-, nitro-, aminő-, trifluor-metil-, 2-4 szénatomos alkanoil-amino- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó dialkil-amino-csoport, Z hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilvagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport, Y hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm-, 1-5 szénatomos alkoxi- vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és X hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkoxi)-, fenoxi-, benzil-oxi-, 5-7 szénatomos cikloalkil-oxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, 1-4 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó dialkil-amino-, anilino-, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó N-alkil-anilino-, 2-5 szénatomos alkanoil-amino-, benzil-amino-, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó N-alkil-benzil-amino-, morfolino-, piperidino- vagy pirrolidinocsoport, azzal a feltétellel, hogy az X, Y és Z szubsztituensek legalább az egyike hidrogénatom. Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyületek közül előnyös csoportot képeznek azok a vegyületek, amelyek képletében Q és Y mindegyike hidrogénatom és Z 1-5 szénatomos alkilcsoport. Ezen a csoporton belül elsősorban előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében Z metilcsoport és X hidrogénatom, Z metilcsoport és X etoxicsoport vagy X metilcsoport és Z is metilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek egy másik előnyös csoportját azok a vegyületek képezik, amelyek képletében Q és Y mindegyike hidrogénatom és Z 1-5 szénatomos alkoxicsoport, kiváltképpen előnyös az a vegyület, amelynek képletében Z etoxicsoport és X hidrogénatom. Az (I) általános képletű vegyületek egy harmadik előnyös csoportját azok a vegyületek képezik, amelyek képletében Z hidrogénatom és X 1-5 szénatomos alkoxicsoport, kiváltképpen előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében Y metilcsoport, X metoxi-csoport és Q hidrogénatom és azok, amelyek képletében Y hidrogénatom, Z etoxicsoport és Q fluoratom. Az (I) általános képletű fekélyellenes vegyületeket a megfelelő oxidálószerek alkalmazásával a (II) általános képletű szulfidőkből állítjuk elő. A leginkább használt ilyen szerek ismert oxidálószerek, amelyekkel egy szulfid könnyen szulfoxiddá alakítható. Megfelelő oxidálószerek a 30%-os hidrogén-peroxid megfelelő oldószerben, igy acetonban vagy ecetsavban, a krómsavanhidrid, kálium-permanganát, stb. A legcélszerűbb oxidálószer az m-klór-perbenzoesav. Ez kiváltképpen alkalmas, mivel a reakciótermék nem savas, és a per-savói vagy sav-mellékterméktől egyszerű vizes bázisos extrakcióval könnyen elválasztható. A m-klór-perbenzoesavat használó oxidációs műveletet a reakcióra iners oldószerben, így acetonban, halogén-alkánokban, aromás szénhidrogénekben, tetrahidrof uránban vagy etil-acetátban végezzük, 1 ekvivalens szulfidra 1,0-1,5 ekvivalens oxidálószert a tökéletes oxidáció biztosítása céljából és körülbelül 5 ekvivalens nátrium-hidrogén-karbonátot alkalmazva. A reagenseket 0 °C-on hozzuk össze, és amikor az adagolást befejeztük, a reakciókeveréket hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni. A reakcióidő a szulfid szerkezeti jellegétől függően változhat, de általában néhány óra szükséges a reakció elvégzéséhez. A reakció lefolyását kivánt esetben ellenőrizhetjük úgy, hogy különböző időközökben vett mintákat egyszerű vékonyréteg-kromatográfiának alávetünk. Ha a reakció végbement, akkor a reakciókeveréket vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és egy vízzel nem elegyedő szerves oldószer, igy etil-acetát között megosztjuk. A termék, amit a nem-vizes fázisból izolálunk, átkristályosítással vagy oszlopkromatográfiával tisztítható. A köztitermék szulfidokat úgy állítjuk elő, hogy egy 2-halogén-pirimidint egy megfelelő 8-merkapto-kinolinnal kapcsolunk. A gyakorlatban a reagensek ekvimoláris menynyiségeit keverjük a reakcióra iners oldó5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 G0 G5 3
