200453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 HU 200453 B 12 szokat, zsírokat, félfolyékony vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk. Az injekciós oldatok excipiensként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények továbbá konzerválószereket, oldásközvetitóket, stabilizáló-,' nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, színezéket, aromaanyagokat az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat, továbbá kívánt esetben más gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületeket betegségek - pl. Ulcus ventriculi és duodeni- kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatjuk. A dózis tág határokon belül változhat és természetesen az adott eset körülményeitől függ. Az orális napi dózis kb. 30-400 mg, az intravénás napi dózis általában kb. 30- -400 mg. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 15 g 2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-5-(trifluor-metil)-benzimidazolnak 7,2 g izobutilén és 130 ml tercier butanol oldatával képezett szuszpenziójához 20 g molekulaszitát (Union Carbide, 3A típus) és 19,5 g klór-hidrogén-gáz 150 ml tercier butanollal képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 50 percen ét keverjük, majd jég és 1,2 liter nátrium-hidrogén- karbonát-oldat elegyébe öntjük. Az elegyhez metilén-kloridot adunk. Az oldhatatlan részt kovasavgélen leszűrjük és a szűrletet metilén-kloriddal többször extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, majd 28 g kovasavgélt (szemcsenagyság 0,04-0,06 mm) adunk hozzá, és egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kovasavgélt leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot éterből átkristályositjuk. A kapott intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2-klór-2-metil-propil)-tio]-metil}-4- metoxi- 3-metil-1-[ 5- (trif luor- metil )- 2-benzimidazolil]-piridinium-kation 132--134 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 9,02 g (50%). 2. példa 100 mg intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2-klór-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-1-[ 5- (trifluor-metil )-2-benzimidazolil]-piridinium-kationt 5 ml etil-acetátban oldunk, majd 0,5 ml 4,7 n metanolos sósavat adunk hozzá. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot tercier butil-metil-éter és éter elegyéből kristályosítjuk. A kapott 2-{[(2-klór-2-metil-propil)-tio)-metil}-4-metoxi-3-metll-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazilil]-piridinium-klorid 140-142 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 96 mg (89%). 3. példa 5 g intramolekulárisan deprotonált 2- -{[(2-klór-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-1-[5-( trif luor-metil )-2- benzimidazolil]-piridinium-kation és 100 ml 1 n vizes sósav szuszpenzióját szobahőmérsékleten 9 órán ét keverjük, majd jég és vizes nátri-. um-hidrogén-karbonát elegyébe öntjük és metilén-kloriddal extrahéljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot éterből kétszer átkristályositjuk. A kapott intramolekulárisan deprotonált 2- -{[(2-hidroxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kation 144-145 °C-on olvad. Kitermelés: 4,3 g (90%). 4. példa 200 g metánszulfonsav és kb. 1 g gáz alakú izobutilén 20 ml metanollal képezett oldatát 370 mg 2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-5-(trifluor-metil)-benzimidazollal elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán ét keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-kloriddal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, és a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A maradék éter/n-hexán elegyből történő átkristályosítás után 155-156 °C-on olvadó intramolekulárisan deprotonált 4-metoxi-2-{[ (2-metoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2- -benzimidazolilj-piridinium-kationt kapunk. Kitermelés: 340 mg (77%). 5. példa 200 g metánszulfonsav és kb. 0,5 m gáz alakú izobutilén 20 ml etanollal képezett oldatát 350 mg 2-{((4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-5-(trifluor-metil)-benzimidazollal elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban felvesszük, a metilén-kloridos fázist elválasztjuk, és a vizes réteget metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesitett szerves fázisokat 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
