200453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 HU 200453 B 14 "Szárítjuk és bepároljuk. A maradék éteres átkristályositása után 132-134 °C-on olvadó intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2-etoxi-2- -metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kationt kapunk. Kitermelés: 200 mg (46%). 6. példa 10 ml izobutilénnel telített etilénglikol-raonometil-étert 192 mg metánsz.ulfonsavval és 370 mg 2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-5-(trifluor-metil)-benzimidazollal elegyítünk. Az oldatot izobutilén-atmoszférában 4 órán ót keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-kloriddal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük, majd a metilén-kloridos fázist elválasztjuk, és a vizes réteget metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott intramolekulárisan deprotonált 4-metoxi-2-{[(2-/2-metoxi-etoxi/-2- -metil-propil)-tio]-metil}-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kation 110-112 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 410 mg (85%). 7. példa 4 ml izobutilénnel telített etilénglikolt 200 mg metónszulfonsawal és 370 mg 2—{[(4— -metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szülfinil}-5- -(trifluor-metil)-benzimidazollal elegyítünk. Az oldatot izobutilén-atmoszférában 9 órán ót szobahőmérsékleten keverjük, majd jég és nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyébe öntjük. A képződő vizes oldatot metilén-kloriddal többször extraháljuk. Az egyesitett szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 10:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. A közepes nyomású flashkromatográfiás módszert alkalmazzuk. Éter és n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után 60- 70 °C-on olvadó intramolekulárisan deprotonált 2-{[ (2-/2-hidroxi-etoxi/-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-1- [ 5- (trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kationt kapunk. Kitermelés: 350 mg (74%). 8. példa a) 10,6 g 5-fluor-2-benzimidazol-tiolt 570 ml alkoholban szuszpendálunk és 13,1 g 2-(klór-raetil)-4-metoxi-3-metil-piridin-hidrokloriddal elegyítjük. Ezután jéghűtés közben 5 g nátrium-hidroxid és 130 ml víz oldatát csepegtetjük hozzá, a reakcióelegyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, bepároljuk és vákuumban térfogatának kb. egyharmadóra bepároljuk. Ez "után 500 ml vizet adunk hozzá, a kiváló kristályokat szűrjük és előbb vízzel, majd éterrel alaposan mossuk. A kapott 5-fluor-2- -{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-tio}-benzimidazol 128 °C-on olvad. b) 2,0 g 5-fluor-2-{[(4-metoxi-3-metil-2- -piridil)-metil]-tio)-benzimidazol és 100 ml metilén-klorid oldatához 1,2 g kálium-karbonátot adunk, majd -30 °C-on 1,6 g m-klór-perbenzoesavat adagolunk be. Az oldatot további 5 percen át keverjük, majd az elegyet 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 30 ml viz elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, 5,0 ml trietil-amint adunk hozzá, és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és alacsony forráspontú éter elegyéből kristályosítjuk. A kapott 5-fluor-2- -{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-benzimidazol 175 °C-on olvad. c) 3,2 g 5-fluor-2-{[(4-metoxi-3-metil-2--piridil)-metil]-6zulfinil}-benzimidazol és 200 ml tercier butanol oldatát izubutilén-gázzal 30 percen át telítjük, majd 22,4 g klór-hidrogén gáz és 200 ml tercier butanol frissen elkészített oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük, az oldatot 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, vízzel semlegesítjük, szárítjuk, és vákuumban bepóroljuk. A maradékot metilén-klorid és alacsony forráspontú petroléter elegyéből kristályosítjuk. A kapott intramolekulárisan deprotonált 2-{í(2- -klór-2- metil-propil)-tio]-metil}~ 1- (5-fluor-2- -benzimidazolil)-4-metoxi-3-metil-piridinium-kation 136-138 °C-on olvad. Kitermelés: 1,9 g (44,14%). 9. példa 2 g metánszulfonsav és 200 ml metanol oldatát izobutilén gázzal 30 percen át telítjük. Ezután 3,2 g 5-fluor-2-([(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-benzimidazolt adunk hozzá, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen ót keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük, az oldatot 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal extraháljuk, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és alacsony forróspontú petroléter elegyéből kristályosítjuk. A kapott intramolekulárisan deprotonált l-(5-fluor-2-benzimidazolil)-4-metoxi-2-{[(2-metoxi-2-metil-propil)-tio]-metil)-3-metil-piridinium-kation 142- -143 °C-on olvad. Kitermelés: 1,9 g (48,78%). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 G0 65 9
