200453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

9

HU 200453 B

10

Nőstény és him beaglekutyák gyomorfundusának egy részét a gyomor maradék részétől Heidenhain-féle tasak formájában elválasztjuk [Rudick és teái. által leirt eljárás: J. Surgcal Research 7, 383-398 (1967) módosított változata]. A tasak ba acélkanült varrunk be, amelyet a gyomorfedélen keresztül vezetünk ki. Az állatok minden kisérlet előtt 18 órán át nem kapnak táplálékot. Az állatok a kísérlet alatt ébren vannak és állnak; a gyomorsavkiválasztást 4-metil-hisztamin egy szelektiv hisztamin-Hí-receptor agonista - intravénás infúziójával serkentjük. A gyomorsavtermelést a gyomortasaknedvek 15 perces frakcióiban meghatározzuk. Mihelyt a gyomorsavtermelés állandó értéket vesz fel, a teszt-vegyületet zselatinkapszulába töltött száraz por alakjában orálisan beadjuk. EDso értéknek a teszt-vegyület azon dózisát tekintjük, amely a kezelt állatokon a 4-metil-hisztaminnal előidézett gyomorsavtermelést a kontroli-állatokhoz viszonyítva 505í-kal csökkenti.

Az I. táblázatban az (I) általános képletű vegyületek számos képviselőjének fekélyellenes és gyomorsavkiválasztás-gátló hatását, továbbá akut toxicitását (DLso egyszeri orális dózis egéren) adjuk meg.

I. táblázat

Tesztvegyület

Fekélyellenes hatás, EDso mg/kg p. o.

Gyomorsavkiválasztás gátlása, EDso mg/kg p. 0.

Toxicitás

LDso

mg/kg p. 0.

A

4.4

4.9

2500-5000

B

6.1

3.9

2500-5000

C

6.0

5.5

1000-2000

D

7.0

4.8

2500-5000

E

3.2

3.0

2500-5000

F

1.9

1.8

1250-2500

G

2.8

1.5

2500-5000

H

3.2

4.3-I

4.1

3.8

2500-5000

J

4.6

3.7

>5000

A - 2-{[(2-/2-hidroxi-etoxi/-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-1—[5—(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-metánszulfonát;

B = intramolekulárisan deprotonált 2—{[(2-/2— -hidroxi-etoxi/-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2- -benzimidazolil]-piridinium-kation;

C = 4-metoxi-2-{[ (2-/2- -metoxi-etoxi/-2--metil-propil)-tio]-metil}-3-metil-l-[5- -(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-metánszulfonát;

D = intramolekulárisan deprotonált 4-metoxi-2-{[(2-/2-metoxi-etoxi/-2-metil-propil)-tio]-metil}-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kation;

E = 2-{[(2-acetoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2- -benzimidazolil]-piridinium-metánszulfonát;

F = 2-{[(2-acetoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2- -benzimidazolil]-piridinium-klorid;

G = intramolekulárisan deprotonált 2—{[ {2— -acetoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-met•oxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kation;

H = 2-{[(2-etoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4- -metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2- -benzimidazolilj-piridinium-metánszulfonát;

I = 2-{[(2-etoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4- - me toxi- 3- me t il-1-(5-(tr ifluor- me t il)-2- -benzimidazolil]-piridinium-klorid; és J = intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2-etoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3- -metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kation;

Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények elsősorban orálisan adagolható szilárd készítmények lehetnek (pl. tabletták, bevonatos tabletták, drazsék, keményzselatin-kapszulák). Az orális készítmények folyékonyak is lehetnek (pl. oldatok, emulziók, szuszpenziók). Rektális adagolásra alkalmas készítményeket (pl. kúpok) továbbá parenterális készítményeket (pl. injekciós oldatokat) is előállíthatunk.

Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy egy vagy több (I) általános képletű vegyületet és kívánt esetben egy vagy több további gyógyászati hatóanyagot inert excipiensekkel összekeverünk és galenikus formára hozunk.

A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatin-kapszulák inert, szervetlen vagy szerves excipienseket tartalmazhatnak. A tabletták drazsék és keményzselatin-kapszulák excipiensenként pl. laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat és sóit stb. tartalmazhatnak. A gyomorsaválló gyógyászati készítmények előállítása sorául gyomorsavnak ellenálló réteget is felveszünk, amely pl. hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátból állhat.

A lágy zselatin-kapszulák készítésénél excipiensként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd és folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk.

Az oldatok és szirupok excipiensként pl. vizet, poliolokat, szaccharózt, invertcukrot, glükózt stb. tartalmazhatnak.

A kúpok készítésénél excipiensként pl. természetes vagy keményített olajokat, via5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

7