200453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
27 HU 200453 B 28 a) 13 g 5,6-diklór-2-benzimídazol-tiol és 360 ml alkohol szuszpenziójéhoz 13 g 2- -(klór-metil)-4-metoxi-3-metil-piridin-hidrokloridot adunk. Jéghűtés közben 4 g nátrium-hidroxid 170 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá, majd a reakcióele gyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és vákuumban térfogatának kb. egyharmadára bepároljuk. A maradékhoz 600 ml vizet adunk, a kiváló kristályokat szűrjük, vízzel, majd éterrel alaposan mossuk. A kapott 5,6-diklór-2-{((4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-tio}-benzimidazol 254- -256 °C-on olvad. b) 1,0 g 5,6-diklór-2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-tio)-benzimidazol, 150 ml metilén-klorid és 30 ml metanol oldatához 0,5 g kálium-karbonátot adunk. Ezután -30 °C-on keverés közben 0,6 g m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá, az oldatot 5 percen át tovább keverjük, majd 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 20 ml víz elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, 0,5 ml trietil-aminnal elegyítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-klorid, metanol és éter elegyéböl kristályosltjuk. A kapott 5,6-diklór-2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-benzimidazol 173 °C-on olvad. c) 2 g metánszulfonsav és 200 ml etanol oldatát 45 percen át izobutilén-gázzal telítjük, majd 3,7 g 5,6-diklór-2-{[(4-metoxi-3- -metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-benzimidazolt adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük, az oldatot 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és alacsony forráspontú petroléter elegyéböl kristályosítjuk. A kapott intramolekulárisan deprotonált l-(5,6-diklór-2-benzimidazolil)-2-{[(2-etoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-piridiniura-kation 141-143 °C-on olvad. Kitermelés: 2,8 g (61,61%). 37. példa 38. példa 3,7 g 5,6-diklór-2-{[(4-metoxi-3-metil-2- -piridil)-metil]-szulfinil}-benzimidazol és 200 ml tercier butanol oldatát izobutilén-gázzal 45 percen át telítjük, majd 23 g klór-hidrogén-gáz és 200 ml tercier butanol frissen elkészített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán ét keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük, az oldatot 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és alacsony forráspontú petroléter elegyéböl kristályosítjuk. A kapott intramolekulárisan deprotonált 2- -{[(2-klór-2-metil-propil)-tio]-meti}-l-(5,6-diklór-2-benzimidazolil)-4-metoxi-3-metil-piridinium-kation 136-138 °C-on olvad. Kitermelés: 1,8 g (40,49%). 39. példa 2,7 g 2-{[(4-etoxi-3-metíl-2-piridil)-metil]-szulfinil}-5-(trifluor-metil)-benzimidazolnak 1,4 g izobutilén és 21 ml tercier butanol oldatával képezett szuszpenzióját 2 g molekulaszitával (3A típus) és 3,5 g klór-hidrogén gáz 26 ml tercier butanollal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 50 percen át keverjük, jég és 200 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát oldat elegyében öntjük, majd metilén-kloridot adunk hozzá. Az oldhatatlan részt kovasavgélen leszűrjék és a szűrletet metilén-kloriddal többször extraháljuk. A szerves fázisokat egyesitjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 80 ml metilén-kloridban oldjuk, majd 5 g kovasavgélt (szemcsenagyság: 0,04-0,06 mm) adunk hozzá és egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kovasavgélt leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2-klór-2-metil-propil)-tio]-metil}-4- -etoxi-3-metil-l-[-5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kation 152 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 300 mg (9%). 40. példa 1,5 g intramolekulárisan deprotonált 2- -{[(2-klór-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-etoxi-3-metil-l-[-5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kation és 30 ml 1 n vizes sósav szuszpenzióját 9 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jég és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyébe öntjük. Az elegyet metilén-kloriddal többszőr extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk a közepesnyomású flash-kromatogréfiás módszerrel. Éteres kristályosítás utón 162 °C-on bomlás közben olvadó intramolekulárisan deprotonált 2—{[ (2-hidroxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4- -etoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kationt kapunk. Kitermelés: 1 g (69%). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
