200453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
29 HU 200453 B 30 1,3 g 2-{[(2-hidroxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-etoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2- -benzimidazolil]-piridinium-klorid 4,1 ml ec$tsav és 8,3 ml ecetsavanhidrid oldatához 8 csepp perklórsavat adunk, majd 5 órán ét szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet telített vizes nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük, éterrel többször extraháljuk, az extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az étert eltávolítjuk. A maradékot éter és n-hexán elegyéből kristályosítjuk. A kapott intramolekulárisan deprotonált 2-{[ (2-acetoxi-2-metil-propil)-tío]-metil)-4-etoxi- 3-metil-1- [ 5- (tr ifluor-metil )-2- -benzimidazolil]-piridinium-kation 108-109 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 480 mg (37%). 41. példa 42. példa 2 g 2-{[(2-/2-hidroxi-*etoxi/-2-metíl-propil)-tio]-metil}-4-metoxi- 3-metil- l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-klorid 6,2 ml ecetsav és 12,5 ml ecetsavanhidrid oldatához 8 csepp perklórsavat adunk és 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet telitett vizes nátrium-karbonát-oldattal Bemlegesitjük, metilén-kloriddal többször extrahéljuk, az extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a metilén-kloridot eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 10:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluálju, a közepesnyomású flash-kromatográfiás módszer szerint. Éter és n-hexán elegyéből történő kristályosítás után 85-89 °C-on olvadó intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2-/2-acetoxi-etoxi/-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3- -metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazol)-piridinium-kationt kapunk. Kitermelés: 610 mg (30X). 43. példa 1,3 g metánszulfonsav és kb. 8 g izobutilén-gáz 100 ml izopropanollal képezett oldatához 2,5 g 2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-5-(trifluor-metil)-benzimidazolt adunk, majd szobahőmérsékleten és izobutilén-atmoszférában 66 órán át keverjük, végül a reakcióelegyet bepéroljuk. A maradékot metilén-kloriddal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük, a metilén-kloridos fázist elválasztjuk és a vizes réteget metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepáróljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk, a közepesnyomású flash-kromatográfiás módszerrel. A tisztított reakcióterméket etil-acetátban oldjuk és klór-hidrogén gáz etanolos oldatával megsavanyítjuk. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot etil-acetát é6 éter elegyéből kristályosítjuk. A kapott 2-{[(2-iropropoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-klorid 123-126 °C-on olvad. Kitermelés: 1,635 g (48%). 44. példa Hatóanyagként kristályos (I) általános képletű vegyületeket alkalmazva alábbi öszszetételű keményzselatin-kapszulákat készítünk: Komponens Mennyiség, mg/kapszula Hatóanyag 50.0 Tejcukor pulv. 40.0 Tejcukor kristályos 130.0 Fehér kukoricakeményitő 20.0 Talkum 8.0 Magnézium-sztearát 2.0 Kapszula töltőtömege 250.0 A hatóanyagot a segédanyagokkal összekeverjük és a keveréket megfelelő nagyságú keményzselatin-kapszulákba töltjük. A kapszulákat szükség esetén hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátból álló gyomorsaválló bevonattal látjuk el. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű benzimidazol-2-il-piridinium-vegyületek (mely képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy trifluor-metil-csoport, mimellett e szimbólumok közül legalább kettő, de legfeljebb három hidrogénatomot képvisel; vagy R2 és R3 együtt egy oxocsoporttal-és négy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített trimetilén-csoportot képeznek és ez esetben R1 és R4 hidrogénatomot képvisel; R5 jelentése hidrogénatom -ez esetben külső anion van jelen - vagy negatív töltés; R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R7 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport; R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; R9 és R10 jelentése hidrogénatom; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
