200452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 HU 200452 B 14 (2) A fenti lépésben kapott vegyület, 20%-os nétrium-hidroxid-oldat és etanol elegyét 12 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet aktivszénnal kezeljük, és pH-ját 1-2-re állítjuk 10%-os sósavoldattal. Az elegyet lehűtjük, a kivált kristályokat leszűrjük és viz-etanol elegyból átkristályositjuk. 5-amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(3- -metil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-hidrogén-kloridot kapunk, olvadáspontja >300 °C. IR-spektrum (KBr) cm'1: 3450, 3330, 1710, 1635, 1585. fi. példa 5-Amino-l-ciklopropil-6,8-difluox^7-(2-metil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3- - karbonsav előállítása A cím szerinti vegyület előállítását a 12. reakcióvázlattal szemléltetjük. A reakcióvázlaton a reakciólépések számozása megegyezik a leírásban alkalmazott számozással. (1) Az 1. példa (1) lépésében leírtak szerint járunk el, 5-amino-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 1- -(etoxi-karbonil)-3-metil-piperazin és dimetil-szulfoxid elegyét 150 °C-on 2 órán ét keverve 5-amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-[4- -(etoxi-karbonil)-2-metil-l-piperazinil]-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 220-225 °C. (2) A fenti lépésben kapott vegyületet a 7. példa (2) lépésében leírtak szerint hidrolizéljuk, majd a reakcióelegyet semlegesítjük. A kivált kristályokat leszűrjük és acetonitrilből étkristályosít j u k. 5-Amino- l-ciklopropil-6,8--difluor-7-(2-metil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 224-226 °C. 9. példa 5-Amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-kar bonsav előállítása A cím szerinti vegyület előállítását a 13. reakcióvázlattal szemléltetjük. A reakcióvézlaton a reakciólépések számozása megegyezik a leírásban használt számozással. (1) Az 1. példa (1) lépésében leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2-metil-piperazin helyett 1-benzil-piperazit használunk. 5-amino- l-ciklopropil-6,8- dif luor-7- (4- -benzil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk. (2) Az (1) lépésben kapott vegyületet 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében katalitikusán redukáljuk, ecetsav-etanol elegyben. 5-Amino-l-ciklopro-pil-6-8-difluox--7-(l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 263-264 °C. 10. példa 5-Amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-metil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3- -karbonsav-hidrogén-klorid előállítása A cím szerinti vegyület előállítását a 14. reakcióvázlattal szemléltetjük. A reakcióvézlaton a reakciólépések számozása megegyezik a leírásban alkalmazott számozással. (1) Az 1. példa (1) lépésében leirtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 5-amino- l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4- -oxo-kinolin-3-karbonsav helyett etil-5-amino-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4- -oxo-kinolin-3-karboxilátot használunk. Etil-5-amino-l-cikloprop'il-6,8-difluor-7-(3-metil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3- -karboxilátot kapunk, olvadáspontja 132- -134 °C. (2) A fenti lépésben kapott vegyületet a 7. példa (2) lépésében leírtak szerint kezelve 5- Amino- l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-metil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3- -karbonsav-hidrogén-kloridot kapunk, olvadáspontja >300 °C. IR-spektrum (KBr) cm-1: 3450, 3330, 1710, 1635, 1585. 11. példa l-Ciklopropil-5,6,8-trifluor-7~(3-metil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása A cím szerinti vegyület előállítását a 15. reakcióvázlattal szemléltetjük. 910 mg l-ciklopropil-5,6,7,8-tetrafluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-kar bonsav, 320 mg 2-metil-piperazin és 10 ml piridin elegyét 80 °C-on 1 órán ét keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot hig vizes ammóniaoldatban oldjuk és aktivszénnel kezeljük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és pH-ját 7-8-ra állítjuk. A kapott kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 810 mg 1- -ciklopropil-5,6,8-trifluor-7-(3-metil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 235-237 °C. 12. példa A 11. példában leirtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi (I) általános képletű vegyületeket is. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
