200452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 HU 200452 B 16 (a) l-Ciklopropíl-5,6,8-trifluor-7-(l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav [(1-12) képletű vegyület], olvadáspontja 208-213 °C. (b) l-Ciklopropil-5,6,8-trifluor-7-(4-metil-l-piperazinil)-l|4-dihidro-4-oxo-kinolin-3- karbonsav [(1-13) képletű vegyület], olvadáspontja 256 °C. (c) l-Ciklopropil-5,6,8-trifluor-7-(cisz-3,5- dimetil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav olvadáspontja 259- -260 °C. 13. példa 5-Amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-metil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3- - karbonsav előállítása A cím szerinti vegyület előállítását a 16. reakcióvázlattal szemléltetjük. 150 mg l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-7-(3- -metil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, és 15 ml 28%-os vizes ammóniaoldat elegyét 100 °C-on leforrasztott bombacsőben 48 órán ét melegítjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékhoz vizet adunk. Az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk és a maradékot kloroform és etanol elegyéból kristályosítjuk. 93 mg 5-amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-metil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4- -oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 251-253 °C. 14. példa 5-Amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(l-piperazinil)-l,4-dihidro-4~oxo-kinolin-3-kar bonsav előállítása A cim szerinti vegyület előállítását a 17. reakcióvázlattal szemléltetjük. A 13. példában leírtak szerint járunk el, l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-7-(l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat ammóniával reagáltatunk etanolban, leforrasztott reakcióedényben. 5-Amino-l-ciklopropil-6,8- -difluor-7-(l-piperazinil)-l,4~dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 263-264 °C. 15. példa 5-Amino-l-ciklopropil-6,8-difliior-7-(4-metil-l~piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin~3- -karbonsav előállítása A cím szerinti vegyület előállítását a 18. reakcióvázlattal szemléltetjük. A 13. példában leírtak szerint járunk el, l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-7-(4-metil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat ammóniával reagáltatunk dimetil-formamidban, leforrasztott reakcióedényben. 5- -Amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(4-metil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3- karbonsavat kapunk, olvadáspontja 254- -255 °C. 16. példa 5-Amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(4-metil-l~piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3--karbonsav előállítása A cim szerinti vegyület előállítását a 19. reakcióvázlattal szemléltetjük. 700 mg 5-(benzil-amino)-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(4-metil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 0,2 g 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládium-katalizátor, 10 ml ecetsav és 15 ml etanol elegyét szobahőmérsékleten, hidrogénáramban 30 percen át keverjük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, és az elegy pH-ját vizes ammóniaoldattal 8-ra állítjuk. A kapott kristályokat leszűrjük. 510 mg 5-amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(4-metil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 254-255 °C. 17. példa 5-Amino-l-ciklopropil-6,8-difluor- 7- ('3-metil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3- ~karbonsav előállítása A cím szerinti vegyület előállítását a 20. reakcióvázlattal szemléltetjük. Etil- 1-ciklopropil- 5- (etoxi-karbonil-amino)-6,8-difluor-7-(3-metil-l-piperazinil)-l,4- -dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilát, 20%-os vizes nátrium-hidroxid és etanol elegyét 12 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet aktívszénnel kezeljük és pH- ját 10%-os sósavoldattal 1-2-re állitjuk. Az elegyet lehűtjük, és a kivált kristályokat leszűrjük, majd viz és etanol elegyéból átkristályositjuk. 5-Amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-metil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-hidrogén-kloridot kapunk, olvadáspontja >300 °C. IR-spektrum (KBr) cm'1: 3450, 3330, 1710, 1635, 1585. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
