200451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-ditiol-3-tion-származékot és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 200451 B 4 Az eljárást -10 és 100 °C, célszerűen 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióelegy keverése közben a reakció mintegy egy óra alatt végbemegy. A találmány szerinti eljárás új. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik. A példákban kiindulási anyagként alkalmazott 5-metil-l,2-ditiol-3-tiont ismert módon állítottuk eló [Thurllier.A: Bull. Soc. Chim. France 2182 (1962)] az 1. és 2. összehasonlító példában leírtak szerint. I. Referencia példa 4,4-Di (-metil-merkapto)-3-b u tón -2-on 500 ml vízmentes benzolban 40 g (1,0 mól) 60 tömegX-os nátrium-hidridet szuszpendálunk. A szuszpenzió hőmérsékletét 60 °C-on tartjuk, majd 88,2 g (1,0 mól) terc-amil-alkoholt csepegtetünk az elegyhez. Visszafolyató hűtő alkalmazásával az elegyet keverés közben 2 óra hosszat forraljuk, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Az elegy hőmérsékletét 10 °C alatt tartva 29 g (0,5 mól) acetont és 38,1 g (0,5 mól) kén-diszulfidot csepegtetünk hozzá. Ezt követően az elegyet 5 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 141,9 g (1,0 mól) metil-joditot csepegtetünk hozzá keverés és jeges vízzel való hűtés közben. Az elegyet ezután 3 óra hosszat tovább kevertetjük szobahőmérsékleten, majd az elegyét egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyhez vizet adunk, a szerves fázist elkülönítjük. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz hexánt adunk, így a célvegyület kikristályosodik; 59,7 g nyers kristályos terméket kapunk. A kapott anyagot etanolból átkristályositva a cím szerinti terméket sárga színű tűs kristályok formájában kapjuk. Hozam: 51,9 g (61,■4%); olvadáspont: 65-66 °C. 2. Referencia példa 5-Metil-l,2-di tiol-3- tion 1,3 liter xilolban 130 g (0,58 mól) foszfor-pentaszulfidot szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 51,9 g (0,32 mól) 4,4-di-(metil-merkapto)-3-butén-2-onnak 200 ml xilollal készült oldatát csepegtetjük visszafolyató hűtő alkalmazása közben. Ezt követően az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percig forraljuk, majd a reakcióelegyet 1,5 liter dietil-éterhez öntjük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, az anyalúgot vízzel, majd lX-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-8zulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk (eluálószerként hexán-etil-acetát 10:1 arányú elegyét alkalmazva). A cím szerinti vegyületet vörös színű olajos termék formájában kapjuk. Hozam: 21,9 g (46,0X). NMR (CDCla, 6 ppm) 7,0 (1H, S) 2,54 (3H, S). 1. példa 5-(4-Fenil-lf3-butadienil)-l,2-ditiol-3~tion (1. számú vegyület) 40 ml metanolhoz 600 mg fémmagnéziumot adunk (24 mg atom), az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 óra hosszat forraljuk, mialatt a fém magnézium feloldódik. Az elegyet ezután jeges vízzel hűtjük, 1,4 g (10 mmól) fahéjaldehidet, majd 1,56 g (10 mmól) 5-metil-l,2-ditiol-3-tiont adunk hozzá, majd az elegyet egy óra hosszat jeges hűtés közben kevertetjük. A keletkezett kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, majd 300 ml etil-acetáthoz adjuk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, az anyalúgot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk; a kapott nyers kristályokat benzol-etanol elegyból átkristályosítjuk; a cím szerinti vegyületet sötétvórös kristályok formájában kapjuk. Hozam: 0,53 g (19,2X); olvadáspont 160- -161 °C. NMR (DMSO-ds, á ppm) 7,3-7,7 (5H, m) 6,8- -7,28 (5H, m) A fentiekben leírtak szerint eljárva, de kiindulási anyagként a megfelelő fahéjaldehidet, azaz 4-klór-fahéjaldehidet, 4-metoxi-fahéjaldehidet, 4-dimetil-amino-fahéjaldehidet, p-metil-fahéjaldehidet, o-klór-fahéjaldehidet, vagy m-metil-fahéjaldehidet használva és ezeket 5-metil-l,2-ditiol-3-tionnal reagáltatva az alábbi vegyületeket kapjuk: 5-[4-(4-klór-fenil)-l,3-butadienil]-l,2-ditiol-3-tion (2. számú vegyület) Külső: vörös kristályok. Hozam: 18,9X; olvadáspontja 144-145 °C. NMR (DMSO-ds, & ppm) 6,80-7,25 (4H, m) 7,30-7,79 (5H, m) 5-[4-(4-metoxi-fenil)-l,3-butadienil]-l,2-ditiol-3-tion (3. számú vegyület) Külső: fekete kristályok. Hozam: 13,6X; olvadáspontja 147-148 °C. NMR (DMSO-ds, á ppm) 7,28-7,69 (4H, m) 6,78-7,12 (5H, m) 3,79 (3H, s) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
