200450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aroil-benzofurán és benzotiofén-ecetsav és propionsav-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 HU 200450. B 18 7-(4-Metil-tio-benzoil)-2,3-dihidrobenzofurán-5-il-ecetsav 10,0 g 7-(4-metil-tio-benzoil)-2,3-dihidrobenzofurán-5-il-ecetsav-etüészter, 50 ml metanol, 200 ml víz és 4 g nátrium-hidroxid elegyét körülbelül 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután lehűtjük és éterrel mossuk. Az éterrel mosott vizes maradékot hig sósavval megsavanyitjuk, majd etil-acetáttal ismételten extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres kivonatot vízzel mossuk és bepároljuk; a maradékot aceton és hexán elegyéból átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 150-152 °C-on olvad. Hasonló módon dolgozva, de a 7-(4-metil-tio-benzoil)-2,3-dihidrobenzofurán-5-il-ecetsav-etilészter helyett az 1. vagy 2. példa szerint előállított egyéb 2,3-dihidro-származékokat alkalmazva, a kiindulási észtereket a megfelelő szabad savakká alakíthatjuk át. Ily módon például az alább felsorolt vegyületeket állítjuk elő: 7-benzoil-2,3-dihidrobenzofurán-5-il-ecetsav, ■ op.: 148-150 °C, 7-(4-metoxi-benzoil)-2,3-dihidrobenzofurán-5--il-ecetsav, 7-(4-klór-benzoil)-2,3-dihidrobenzofurán-5-il-ecetsav, op.: 170-171 °C. 3. példa 4. példa 7-(4-Metil-tio-benzoil)-benzofurán-5-il-ecetsav a) 1,0 g 7-{4-metil-tio-benzoil)-2,3-dihidrobenzofurán-5-il-ecetsavat 100 ml szén-tetrakloridban, 0,54 g N-bróm-szukcinimid és katalitikus mennyiségű benzoil-peroxid hozzáadásával 2 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és híg vizes nátrium-karbonát-oldattal extraháljuk. Az elkülönített vizes kivonatot sósavval megsavanyitjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot aceton és hexán elegyéból átkristályositjuk; az így kapott 7-(4-metiltio-benzoil)-benzofurán-5-il-ecetsav 151--153 °C-on olvad. b) 1,0 g 7-(4-metil-benzoil)-2,3-dihidrobenzofurán-5-il-ecetsav 20 ml dioxánban oldunk. Az oldathoz 1,2 g 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinont adunk és az így kapott oldatot 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hütő alatt. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos kivonatot elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk; etil-acetát és hexán elegyével eluálunk. Az eluátumból kapott 7- -(4-metil-benzoil)-benzofurán-5-il-ecetsav-etilésztert a 3. példában leírt módszerrel hidrolizáljuk. Ily módon 7-(4-metil-benzoil)-benzofurán-5-il-ecetsavat kapunk. Ez a módszer különösen olyan esetekben alkalmazható előnyösen, amikor a 2,3-dihidro-származék egy alkil-szubsztituenst tartalmaz. A fent leírt két módszer alkalmazásával, de kiindulási anyagként a 7-(4-metil-tio-benzoil)-benzofurán-5-il-ecetsav helyett a 3. példa szerint előállított egyéb analóg vegyületeket, illetőleg a 7-(4-metil-benzoil)-benzofurán-5-il-ecetsav helyett az 1. vagy 2. példa szerint előállított megfelelő 2,3-dihidro-vegyületeket alkalmazva, az alább felsorolt további hasonló vegyületeket állítjuk elő: 7-benzoil-benzofurán-5-il-ecetsav, op.: 147- -150 °C, 7-(4-metoxi-benzoil)-benzofurán-5-il-ecetsav, op.: 154-155 °C, 7-(4-klór-benzoil)-benzofurén-5-il-ecetsav, op.: 159-160 °C, 7-(4-metil-szulfonil-benzoil)-benzofurán-5-il-ecetsav, op.: 145-146 °C, 7-(4-metil-szulfonil-benzoil)-benzofurán-5-il-ecetsav, op.: 149-151 °C, 7-(4-klór-benzoil)-benzotiofén-5-il-ecetsav, op.: 169-170 °C. 5. példa 7-(4-Metil-tio-benzoil)-benzofurán-5-il-acetil-klorid 10 g 7-(4-metil-tio-benzil)-benzofurán-5-il-ecetsav 100 ml diklór-metán, 10,0 ml tionil-klorid és 0,2 ml dimetil-formamid elegyével készített oldatát szobahőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, maradékként a cím szerinti vegyületet kapjuk; op.: 118-123 °C. Ugyanilyen módon a 3. és 4. példában leírt további savak is átalakíthatok a megfelelő savkloridokká. 6. példa 2.2- Dimetil-l,3-dioxolán-4-il-metil-[7-(4-metil-tio-benzoil)-benzofurán-5-il)-acetát 7-(4-Metil-tio-benzoil)-benzofurán-5-il-acetil-klorid 75 ml tetrahidrofurán, 8,0 ml 2.2- dimetil-l,3-dioxolán-4-metanol és 8,0 ml piridin ele gyével készített oldatát szobahőmérsékleten 4 napig keverjük. A reakcióelegyet ezután éter és víz kétfázisú elegyébe öntjük, összerázzuk, az éteres fázist elválasztjuk és vízzel hatszor mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk; op.: 88-90 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
