200450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aroil-benzofurán és benzotiofén-ecetsav és propionsav-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 HU 200450 B 20 Ugyanezzel az eljárással alakítjuk át az 5. példa szerint előállított valamennyi acetililletöleg propionil-klorid-vegyületet a megfelelő 2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il-metilészterré. Hasonló módon, de a fent említett 2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-metanol helyett más 2,2-di-(rővidszénláncú)-alkil-l,3-dioxolán-4-il-metanol vegyületeket alkalmazva állítjuk elő a további analóg, az Ra helyén álló (a) általános képletü szubsztituens-csoportban R helyén rövidszénláncú alkilcsoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket. 7. példa 2,3-Dihidroxi-propán-l-il-7-(4-metil-tio-benzoil)-benzofurán-5-il-acetát 1,5 g 2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il-metil-7-(4-metil-tio-benzoil)-benzofurán-5-il-acetát 30 ml acetonnal készített oldatához 10 ml 10%-os sósavat adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük. Ezután az oldatot éter és víz elegyébe öntjük, öszszerázzuk, az éteres fázist elkülönítjük, vízzel hatszor mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva kapjuk a cím szerinti vegyületet; op.: 88-90 °C. Hasonló módon eljárva, de kiindulási anyagként a 8. példa szerint előállított egyéb 2,2-dialkil-l,3-dioxolán-4-il-metil-vegyületeket alkalmazva állítjuk elő a további analóg (I) általános képletü 2,3-dihidroxipropán-l-il-észtereket is. 8. példa 7-(4-Klór-besnzoil)-benzof urán-5-il-ecetsav-nátriumsó 250 mg 7-(4-klór-benzoil)-benzofurán-5- -il-ecetsav 5 ml metanollal készített oldatához 1 mól-ekvivalens nátrium-hidroxidot adunk 0,1 n oldat alakjában. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot 2 ml metanolban oldjuk és éter hozzáadása útján leválasztjuk a képződött 7- (4-klór-benzoil)- be nzofu rán-5-il-ecetsav-nátriumsót. A fent leírthoz hasonló módon, de nátrium-hidroxid helyett ammónium-hidroxidot illetőleg kálium-hidroxidot alkalmazva állítjuk elő a 7-(4-klór-benzoil)-benzofurán-5-il-ecetsav egyéb sóit, például az ammonium- illetőleg káliumsót. Ugyancsak hasonló módon állítjuk elő a 3. és 4. példa szerint előállított egyéb ecetsav- illetőleg propionsav-vegyületeket is a megfelelő nátrium-, kálium- illetőleg ammóniumsókká: 7-(4-metil-tio-benzoil)-benzofurán-5-il-ecetsav-nátriumsó-trihidrát, op.: 118-121 °C, 7-(4-metil-tio-benzoil)-benzofurán-5-il-ecet-sav-nátriumsó-monohidrát, op.: 130-134 °C, 7-(4-metil-tio-benzoil)-benzofurán-5-il-ecetsav-káliumsó, op.: 148-151 °C. 9. példa 7-Benzoil-benzofurán-5-il-ecetsav-kalciumsó 200 mg 7-benzoil-benzofurán-3-il-ecetsav 5 ml metanollal készített oldatéhoz 1 mól-ekvivalens kálium-hidroxidot adunk 0,1 n oldat alakjában, amikor is a 7-benzoil-benzofurán-5-il-ecetsav káliumsójának oldatát kapjuk. 60 mg kalcium-karbonátot a feloldáshoz szükséges minimális mennyiségű n sósavoldatban oldunk, az oldathoz pufferként 150 mg szilárd ammónium-kloridot, majd 5 ml vizet adunk. Az igy kapott pufferezett kalcium-klorid-oldatot azután hozzáadjuk a fenti módon elkészített 7-benzoil-benzofurán-5-il-ecetsav-káliumsó-oldathoz, a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és levegőn megszárítjuk. Ily módon 7-benzoil-benzofurán-5-il-ecetsav-kalciumsót kapunk. Hasonló módon, de kalcium-karbonát helyett magnézium-karbonátot alkalmazva, a 7- -benzoil-benzofurán-5-il-ecetsav magnéziumsóját állítjuk elő. Ugyancsak hasonló módon, de 7-benzoil-benzofurán-5-il-ecetsav helyett a 3. és 4. példában leirt egyéb karbonsavakat alkalmazva, ez utóbbi savak kalcium- illetőleg magnéziumsóját állítjuk elő, pl. 7-(4-metil-tio-benzoil)-benzofurán-5-il-ecetsav-kalciumsó, op.; 140 °C. 10. példa 3,86 g 7-(4-metil-tio-benzoil)-benzofurán-5-il ecetsavat 100 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 0,9946 g nátrium-hidrogén-karbonát kevés vízzel készített oldatát adjuk, majd az elegyet 90 percig keverjük. Az így kapott oldatot azután szárazra pároljuk, 40 ml benzol hozzáadásával azeotroposan desztilláljuk és a maradékot nagyvákuumban megszárítjuk. Az igy kapott nyers terméket 60 ml etil-acetát és 5 ml etanol elegyéből átkristályosítjuk, leszűrjük és nagyvékuumban 70 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat szárítjuk. Ily módon 3,7 g 7-(4-metil-tio-benzoil)-benzofurán-5-il-ecetsav-nátriumsót kapunk, a 130-134 °C-on olvadó monohidrát alakjában. 11. példa 5 g 7-(4-metil-tio-benzoil)-benzofurán-5-il-ecetsav-etilésztert 25 ml metanol és 40 ml víz 0,68 g nátrium-hidroxidot tartalmazó elegyében 90 percig forralunk visszafolyatás közben. Ezután a metanolt ledesztillálr juk a reakcióelegyből; a desztillációt addig 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
