200449. lajstromszámú szabadalom • Eljárás "A" kristályformájú 1-benzhidril-4-allil-piperazin-di/hidrogén-klorid/ előállítására
5 HU 200449 B 6 Ugyancsak tanulmányoztuk az aligeron három kristálymódosulatának oldhatóságát. A por-minták vízben való oldódásának sebességét a következő módon mértük: a vizsgálandó kristályformából a telített oldat készitéséhez szükséges mennyiség kétszeresét finoman poritott formában 100 ml desztillált vizet tartalmazó edénybe mérjük. Az oldatot mágneses keverővei 600 fordulat/perc sebességgel 25 °C hőmérsékleten keverjük. Meghatározott időpontokban mintákat veszünk, a mintákat Milipor (0,45 m) szűrőn szűrjük, és a szűrletet mennyiségi meghatározás elvégzéséhez alkalmas térfogatra hígítjuk. A meghatározást 250 nm abszorpciós maximumon végezzük. Az 5. ábrán mutatjuk be a három kristályforma porított mintáinak oldódási profilját. Jól látható, hogy a kristályvíz nélküli .A" forma maximális oldódását 2 perc alatt éri el, majd oldódása a 10. percig csökken, majd konstans értéken marad. A kristályhidrát forma és a ,B‘ forma fokozatosan ér el állandó értékű oldódást a 60. percre. A három kristályforma oldódási profilját összehasonlítva látható, hogy a kristályvíz nélküli .A' forma oldódása az első percekben jobb, valamint az egyensúlyi oldódása magasabb, mint a kristályvíz nélküli ,B" formáé, és a kristályhidrát formáé. Az .A' kristályformának ez a fontos előnye az, amely előnyössé teszi injekciós oldatok, vagy szilárd gyógyászati készítmények készítésére. A III. táblázatban a három kristálymódosulat oldódási sebességének eredményeit hasonlítjuk össze. A vizsgálatokat préselt lemezekkel végezzük (200 mg vizsgálandó anyagot és 100 mg PVC-t 10 t .nyomáson 5 percen át préselünk sima kerek lemezekké 13 mm átmérőjű, tabletták készítésére szolgáló formában). A kapott lemezeket speciális tartóeszköz segítségével 100 ml 0,1 n hidrogén-kloridba helyezzük, és az elegyet 25 °C hőmérsékleten elektromágneses keverövel keverjük. III. Táblázat Kristályforma Kezdeti oldódási sebessé típus mg ml"1 perc-1 A 1.380 B 0.467 kristályhidrát 0.333 A kezdeti oldódás sebességét a préselt lemezek oldódási görbéinek 1. és 5. perc közötti lineáris szakaszából határozzuk meg. A három kristályforma kezdeti oldódási sebességének összehasonlításéból az tűnik ki, hogy az .A" forma kezdeti oldódási sebessége 3-4-szer nagyobb, mint a .B' formáé vagy a kristályhidráté. A vizsgálatokból megállapítható, hogy az .A' forma kristályos, vizet nem tartalmaz, nem higroszkópos, szokásos tárolási körülmények között, beleértve a napfénynek való kitettséget is, ellenálló. A találmány szerinti eljárással könnyen és reprodukálhatván előállítható. A kristály hidrát és a vizet nem tartalmazó ,B" forma viszonylag nehezebben állítható elő tiszta formában, gyakran egymással elegyednek. A nemvizes .A' forma fontos előnye, hogy vízben, valamint 0,1 n hidrogén-kloridban való oldhatósága jobb, mint a másik két kristályforméé. Minthogy az oldódás sebessége, és az aligeron szervezetben való jelenléte között egyenes arány van, nyilvánvaló, hogy az .A' forma gyorsabb felszívódást eredményez, ami különösen fontos különbség a hasonló hatású készítmények között. Ez az oka annak, hogy az .A* kristályforma előnyös a felhasználásra kész gyógyászati készítmények előállításánál. Az előnyös .A" kristály formájú aligeront önmagában, vagy gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagokkal kombinálva alkalmazhatjuk. A hatóanyag aránya a kiválasztott alkalmazási módtól függ. Formálható a hatóanyag tablettákká, kapszulákká, vagy injekciós oldatokká. A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be közelebbről. 1. Példa l-benzhidril-4-allil-piperazin-di(hidrogén-klorid) .A" kristály forma előállítása 25,2 g 1-benzhidril-piperazin és 4 g nátrium-hidroxid 65 ml etanolban és 6,5 ml vízben készült oldatához 20 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 7,8 g allil-kloridot. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd 10 °C hőmérsékletre hűtjük, 25 ml tömény hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, majd a kapott kristályokat szárítjuk. így 24,5 g .A" kristályformájú 1-benzhidril-4-allil-piperazin-di(hidrogén-klorid)-ot kapunk. Elemzési eredmények: CX = 65,51, H% = 7,03, NX = 7,48, CX = 19,39. IR-spektrum: Ams/Asgs = 0,6 és A92E/A952 = 0,8. A poritott termék Rtg-sugár diffraktogrammján a legintenzívebb diffrakciós sávot 27,4 2©-nál észleljük, ami 3,78 A-nek felel meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
