200449. lajstromszámú szabadalom • Eljárás "A" kristályformájú 1-benzhidril-4-allil-piperazin-di/hidrogén-klorid/ előállítására
1 HU 200449 B 2 A találmány tárgya eljárás a biológiailag aktív l-benzhidril-4-allil-piperazin-di(hidrogén-klorid) .A' kristályformájának előállítására. A 17 385. számú BG szerzői tanúsítványban a benzhidril-piperazin-származékoknak olyan csoportját ismertetik, amelyek gyakorlati szempontból értékes farinakológiai tulajdonságokkal bírnak. Leírják, és a későbbiekben farmakológiai vizsgálatsorozattal bizonyítják, hogy az l-benzhidril-4-allil-piperazin-di(hidrogén-klorid), amelyet As2 jelöléssel illetnek, vagy amely az aligeron generikus elnevezésnek felel meg, és a (I) képlettel ábrázolható, különösen értékes terápiás jellemzőkkel bír. Az aligeron kedvező hatással bir az agyi vérkeringésre, kitágítja az agyi ereket, csökkenti az agyi erek ellenállását, növeli az általános retonális és a helyi agyi vérkeringést, valamint az agyi szövetek oxigéntenzióját, így hatása felülmúlja a cinnarizin hatását. Ezen kívül az aligeron javítja a koszorúéri és a perifériás vérkeringést, a gyomor-bélrendszer simaizomzatára görcsoldó hatást fej ki, hisztamin-gátló hatású, továbbá nem-fajlagos prosztaglandin antagonistaként hat [lásd a Zikolova, S. Ninov, Analogues of N-benzhydryl-N-cynamyl-piperazine (Cynarisine). II. N-substituted-N-benzhydryl-piperazines. Collection of papers, NIHFI, 1972. VIII. kötet, 61. old. és a Drugs of the future (1980) 5, (1) szakirodalmi helyeken]. Széleskörű farmakológiai, preklinikai és klinikai vizsgálatok körülményeinek megteremtésére vonatkozó folyamatos vizsgálataink során megállapítottuk, hogy a Zikolova és Ninov előzőekben ismertetett közleményében leirt módon előállított (I) képletű 1-benzhidril-4-allíl-piperazin-di(hidrogén-klorid), amely a leírás további részeiben aligeron megjelöléssel szerepel, csak jelentős nehézségekkel alakítható stabil gyógyászati készítménnyé. A találmány célja olyan új kristályformájú aligeron előállítása, amelynek oldhatósága és stabilitása jobb az ismerténél, valamint tárolhatóság és formálhatóság szempontjából előnyösebb az ismert formáknál. Széleskörű vizsgálataink eredményeként megállapítottuk, hogy az aligeron három kristályformában fordul elő, ezek közül két polimorf forma, az .A" és a .B", valamint egy pszeudopolimorf forma, a .B' kristályhidrát forma szerepel. A kristályhidrát forma és a .B' polimorf forma Zikolova és Ninov előzőekben ismertetett közleményében leírt módon állíthatók elő, benzhidril-piperazin és allil-halogenid nemvizes, apoláros oldószerben való kondenzálásával, ezt követően az oldószer eltávolításával, és az így kapott bázis hidrogén-kloriddal való kezelésével. A kapott terméket vízből átkristályosítják, a kapott aligeron-dihidrátot 80 °C hőmérsékletű szárítószekrényben szárítják, miközben kristályvizét viszonylag könnyen elveszíti, és igy a kristályvizet nem tartalmazó .B‘ polimorf formát nyerik. Az aligeron előnyösebb, új, értékesebb ,A‘ formája a találmány szerint könnyen és reprodukálható módon állítható elő 1-benzhidril-piperazinnak allil-halogeniddel vizes-alkoholos közegben való reagáltatásával, majd a hidrogén-kloriddal szobahőmérsékleten való megsavanyítással. Alkoholként előnyösen metil-, etil-, vagy propil-alkoholt alkalmazunk, amelyek különböző víztartalmúak lehetnek. Az aligeron három kristályformáját, az A, B és a kristályhidrát formát infravörös spektrummal, Rtg-diffraktogrammal, differenciál-termál-analizissel (DTA, kalorimetriásan) és differenciál-gravimetriásan (TG) jellemeztük. A kristályhidrátot dihidrátként azonosítottuk, e kristályforma víztartalma K. Fischer eljárásával meghatározva 9,5% (a 2 molekula kristályvízre számított elméleti víztartalom 8,98%). A fenti vizsgálatok eredményeit ábráinkon mutatjuk be: az 1. ábrán az .A" kristályforma IR-spektrumát mutatjuk be; a 2. ábrán a ,B" kristályforma IR-spektrumát mutatjuk be; a 3. ábrán a dihidrát IR-spektrumát mutatjuk be; a 4. ábrán porított .A', .B' és dihidrát minták Rtg-diffraktogrammját mutatjuk be; az 5. ábrán a három kristályforma porított mintáinak oldódási profilját mutatjuk be. Az infravörös spektrumokat Perkin-Elmer 180 berendezésen, KBr tabletták alkalmazásával vesszük fel. A spektrumok a frekvencia szerinti abszorpciós sávok közelében helyezkednek el, ez különösen a két kristályvíz nélküli formára, az .A' és ,B‘ kristályformára vonatkozik. Ez szükségessé teszi, hogy ezeket a sávokat a különböző formákra igen jellemző sávok némelyikének intenzitásai közötti aránnyal jellemezzük. Az I. táblázatban olyan infravörös-spektrura adagokat ismertetünk, amelyek az egyes kristálymódosulatok azonosítására alkalmasak. A kristályformák teljes jellemzésére porított mintákból nyert Rtg-sugár diffraktogrammokat alkalmazunk, amelyeket .DRON-3' diffraktométer (Carl Zeiss, NDK) alkalmazásával, Co-K sugárzással és szcintillációs számlálóval nyerünk. Feljegyezzük a sugárintenzitást a 2 ö szög függvényében, 1 fok/perc egyenletesen növekvő sebességgel. A II. táblázatban az A-ben megadott síkok közötti távolságot, és a három kristálymódosulat mindegyikének diffrakciós maximumára számított relatív intenzitásokat adjuk meg. Ugyancsak a II. táblázatban tüntetjük fel a különböző kristályformákra jellemző alap diffrakciós sávokat. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
