200448. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-hidroxi-alkil-nitro-imidazolok előállítására
3 HU 200448 B 4 2. példa Mágneses keverővei ellátott lombikba 0,46 g (0,0023 mól) l-acetoxi-metil-2-metil-4- -nitro-imidazolt és 2,5 ml etilén-glikol-diacetátot és 0,30 ml (0,0056 mól) tömény kénsav-oldatot (sűrűség = 1,83) vezetünk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül 140 °C-on hevítjük. Ezt követően a hidrolízist úgy végezzük el, hogy 2,5 ml víz és 0,15 ml kénsav oldatát adjuk a reakcióelegyhez, és a kapott oldatot 4 órán keresztül 80 °C-on tartjuk. Vizes higitás után, nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással, külső standard alkalmazásával elemezzük meg a reakcióelegyet, 0,218 g metronidazolt tartalmaz. Az l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazol átalakításának a mértéke 92%. A metronidazol hozama az alkalmazott 1- -acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 55%, és az átalakított 1-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 60%. 3. példa Mágneses keverővei ellátott lombikba 0,334 g (0,0026 mól) 2-metil-4-(vagy -5)-nitro-imidazolt, 2,5 ml etilén-glikol-diacetátot és 0,15 ml (0,0028 mól) tömény kénsav-oldatot (sűrűség = 1,83) vezetünk. A reakcióelegyet 140 °C-on tartjuk 3 órán keresztül. Ezt követően a hidrolízist úgy végezzük el, hogy 2,5 ml víz és 0,15 ml kénsav oldatát adjuk a reakcióelegyhez, és a kapott oldatot 4 órán keresztül 80 °C-on tartjuk. Vizes hígítás után, nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással, külső standard alkalmazásával elemezzük meg a reakcióelegyet, 185 mg metronidazolt tartalmaz. A 2-metil~4-(vagy -5)-nitro-imidazol átalakításának mértéke 61%. A metronidazol hozama az alkalmazott 2- -metil-4-(vagy -5)-nitro-imidazolra vonatkoztatva 41%, és az átalakított 2-metil-4-(vagy -5)-nitro-imidazolra vonatkoztatva 68%. 4. példa Desztilláló berendezésbe, amelynek a s’zedőlombikját aceton-szárazjég-fürdóbe merítünk, 4,38 g (0,03 mól) etilén-glikol-diacetátot, 2 g (0,02 mól) l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolt, 1,56 g (0,016 mól) tömény kénsav-oldatot (sűrűség = 1,83) és 0,45 ml ecetsavanhidridet vezetünk, ez utóbbit azért, hogy a kénsavban lévő vizet elimináljuk. A készülékben 20 kPa nyomást létesítünk, majd a reakcióelegyet 8 órán keresztül 95 °C-on hevítjük. A hevítés során 0,94 g ecetsavat desztillálunk le, a desztilláló berendezést légköri nyomás alá helyezzük, és a reakcióelegy lehűtése után 15 ml etanolt adunk a desztillálólombikba. A desztillálóberendezést hűtővel cseréljük ki. A kapott oldatot az etanol hozzáadása után visszafolyató alkalmazásával forraljuk 4 órán keresztül. Lehűtés után nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással, külső standard alkalmazásával elemezzük meg a reakcióelegyet, amely 1 g metronidazolt tartalmaz. Az l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazol átalakításának mértéke 71%. A metronidazol hozama az alkalmazott l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 59%, és az átalakított 1-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 83%. 5. példa Mágneses keverővei ellátott lombikba 12 g (0,06 mól) l-acetoxi-metil-4-nitro-imidazolt 26 g (0,18 mól) etilén-glikol-diacetátot és 9,4 g (0,09 mól) tömény kénsav-oldatot vezetünk. A reakcióelegyet 6 órán keresztül 20 kPa nyomóson hevítjük. A hevítés közben ecetsav és etilén-glikol-diacetát elegyét desztilláljuk le. 30 ml vizet adunk hozzá, és ezt kővetően visszafolyató alkalmazásával forraljuk 4 órán keresztül. Vizes hígítás után a reakcióelegyet nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással, külső standard alkalmazásával meghatározzuk; és e szerint az l-acetoxi-metil-4-nitro-imidazol átalakításának mértéke 87,8%, és az l-hidroxi-etil-5-nitro-imidazol hozama az átalakított l-acetoxi-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 85%. Olvadáspontja 100 °C. A példákban kapott terméket a reakcióelegynek nátrium-hidroxid-oldattal vagy ammónium-hidroxiddal 10 pH-ra való beállításával, majd szűréssel és szárítással különítjük el. Összehasonlító példák A. példa Keverővei felszerelt lombikba 1 g (5 mmól) l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolt, lg (10 mmól) etilén-szulfitot és 49 mg (0,5 mmól) tömény kénsavat töltünk. Az elegyet 6 óra hosszat 110 °C-on melegítjük. Lehűlése után az elegyhez 10 ml metanolt adunk, majd 4 óra hosszat visszafolyatás közben, forraljuk. Vizzel való hígítás után a reakcióelegyet nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás módszerrel elemezve- a metronidazol hozama mindősze 6,9%,- 0,1% 2-metil-4-(vagy 5)-nitro-imidazol képződött. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
