200446. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-alkil-5-nitro-imidazolok előállítására
1 HU 200446 B 2 A találmány tárgya új eljárás (1) általános képletű l-alkil-5-nitro-imidazol-származékok előállítására - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és Rí jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport. A 7 509 065 (2 265 743 számon nyilvánosságra hozott) számú francia szabadalmi leírásban az (I) általános képletű imidazolszármazékok előállítási eljárását Írják le, mégpedig egy (II) általános képletű alkil-szulfátot, - a képletben Rí jelentése a fentiekben megadott -egy (III) általános képletű imidazolszármazékkal - a képletben R jelentése a fentiekben megadott -reagáltatnak karbonsav jelenlétében. Azt találtuk, hogy (I) általános képletű imidazolszármazékot úgy is előállíthatunk, hogy egy (II) általános képletű alkil-szulfátot egy (IV) általános képletű imidazolszármazékkal - a képletben R jelentése a fentiekben megadott, és X jelentése hidrolízissel vagy alkoholíziB-sel könnyen eltávolítható csoport - szerves oldószerben reagáltatunk, és ezt követően egy kapott vegyületet hidrolízisnek vagy alkoholizisnek vetünk alá, adott esetben in situ. A (VI) általános képletű vegyületben X jelentése hidroxi-metil-csoport, alkoxi-metil-csoport, amelynek alkilrésze 1-4 szénatomos, acil-oxi-metil-csoport, amelynek az acilrésze 1-4 szénatomos, allilcsoport; vagy benzilcsoport, A reagenseket általában 60 és 120 °C, előnyösen 80 °C körüli hőmérsékleten reagáltatjuk. Oldószerként előnyösen észtereket (metil-acetét, etil-acetát), étert (metil-terc-butil-étert), vagy alifás vagy aromás, adott esetben halogénezett szénhidrogéneket (xilolt vagy diklór-metánt) alkalmazunk. A kondenzálási termék hidrolizisét vagy alkoholizisét álátalában hevítés közben vízben vagy alkoholban, (metanolban, etanolban) 60 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A kondenzálási terméket nem szükséges a hidrolízis előtt elkülöníteni. A (IV) általános képletű imidazolszármazékokat az 1 026 631 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű imidazolszármazékok jelentős terápiás hatásúak, és színezékek, textilipari segédanyagok vagy inszekticidek köztitermékeként is alkalmazhatók. [Arzneimittel-Forschung 16 (1), 23-29 (1966); Chem. Abstr. 66, 2512e (1967)]. A kővetkező példák a találmány szerinti eljárás gyakorlati bemutatásául szolgálnak, azonban minden korlátozó jelleg nélkül. 1. példa Mágneses keverővei és adagolóval ellátott lombikba 3,98 g (0,02 mól) 1-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolt és 10 ml xilolt vezetünk. A reakcióelegyet 80 °C-on tartjuk, majd 3,2 g (0,024 mól) dimetil-szulfátot vezetünk be. Két órán keresztül 80 °C-on hevítjük. Ekkor 25 ml vizet adunk hozzá és további 2 óra és 30 percen keresztül hevítjük 80 °C-on Vizes hígítás után a reakcióelegyet nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással határozzuk meg, eszerint 2,8 g 1,2-dimetil-5-nitro-imidazolt kapunk. A 2-metil-4-(vagy -5)-nitro-imidazol átalakításának mértéke 100X közeli. Az l,2-dimetil-5-nitro-imidazol hozama az acetoximetil-származék előállítására (kvantitatív hozammal) alkalmazott 2-metil-4-(vagy -5)-nitro-imidazolra vonatkoztatva 95X fölötti. Olvadáspontja 138-139 °C. 2. példa Háromnyakú 50 ml-es lombikba 20 ml xilolt vezetünk, majd 3,7 g l-acetoxi-metil-4- -nitro-imidazolt adunk hozzá, és 80 °C-on hevítjük. Az l-acetoxi-metil-4-nitro-imidazol .olvadását' és két fázis keletkezését figyelhetjük meg. Ekkor 30 perc alatt 80 °C 2,52 g dimetil-szulfátot adunk hozzá. A reakcióelegyet, amely két színtelen fázisból áll, 80 “Cion tartjuk 1 órán át. 70 °C-ra való lehűtés után 20 ml vizet adunk hozzá és 3 óra és 30 percen.át keverjük ezen a hőmérsékleten. A reakcióelegy nagynyomású folyadékkromatográfiás analízise szerint az 1-acetoxi-metil-4-nitro-imidazol átalakításának mértéke 92X, az l-metil-5-nitro-imidazol hozama 83X. Olvadáspontja; 58-60 °C. 3. példa Háromnyakú 50 ml-es lombikba 20 ml xilolt töltünk, majd hozzáadunk 3,7 g 1-acetoxi-metil-4-nitro-imidazolt, és 100 “C-ra melegítjük. Az l-acetoxi-metil-4-nitro-imidazol beolvadása figyelhető meg, és két fázis képződik. Ezután 100 °C-on 30 perc alatt hozzáadunk 2,52 g dimetil-szulfátot. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 100 °C-on melegítjük. Ezután 70 “C-ra lehűtjük, hozzáadunk 20 ml vizet, és 1 óra 30 percen keresztül visszafolyatás közben keverjük. Ezt követően lehűtjük 20 “C körüli hőmérsékletre, a vizes fázist leőntéssel elkülönitjük, és a xilolos fázist háromszor 20-20 ml vízzel mossuk. Az egyesített vizes fázisokat nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással elemezzük, és eszerint az l-acetoxi-metil-4-nitro-imidazol átalakításának mértéke 94,6X, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (>() (»5 3
