200444. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklobutil-alkil-amin-vegyületek és sóik előállítására
1 HU 200444 b 2 A találmány tárgya eljárás gyógyhatású, főleg, de nem kizárólag antidepresszáns hatású vegyületek előállítására. A találmány az (I) általános képletű ciklobutil-alkil-aminok - a képletben Rí jelentése 2-furil-, 5-metil-2-furil-, tie-nil-, l-metil-pirrol-2-il-, 1-metil-imidazol-2-il-, piridil-, 4-metil-tiazol-2-il-, 1- -metil-pirazol-5-il- vagy l,3-ditian-2-il-csoport és A jelentése fenil-, 4-fluor-fenil-, 4-klór-fenil-, 4-bróm-fenil-, 4-jód-fenil-, 4- -metil-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 4-metiltio-feníl-, 4-bifenilil-, 3-(trifluor-metil)-fenil-, 3,4-diklór-fenil-, 4-klór-3,5-dimetil-fenil-, 4-klór-2-fluor-fenil-, 2-naftilvagy 6-klór-2-naftil-csoportvalamint gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletű'vegyületek gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sók formájában is létezhetnek. Ilyen sók például a hidrokloridok, maleátok, acetátok, citrátok, fumarátok, tartarátok, szukcinátok és amino-dikarbonsavakkal, például aszpargin- vagy glutaminsavval képezett sók. Az (I) általános képletű vegyületek sói szolvátokat (például hidrátokat) is képezhetnek. Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több királis centrumot tartalmaznak. Az egy királis centrumú vegyületek két enantiomer formában fordulnak elő és a találmány mindkét enantiomer, valamint keverékük előállítására is vonatkozik. A két, több vagy királis centrumot tartalmazó vegyületek diasztereomerek formájában léteznek, és a találmány felöleli ezen diasztereomerek és keverékük előállítását is. A gyógyászatban a hatásos vegyületek perorálisan, rektálisan, parenterélisan vagy helyileg, előnyösen perorálisan alkalmazhatók, így a találmány szerinti gyógyászati készítmények bármely perorális, rektális, parenterális vagy helyi alkalmazásra megfelelő ismert gyógyászati készítmény formában előállíthatok. Az ilyen készítmények előállítására alkalmas gyógyászatilag elfogadható hordozók a gyógyszerészetben jól ismertek. Az (I) általános képletű vegyületek hatásos mennyiségét tartalmazó gyógyászati készítmények emberek depressziójának kezelésére használhatók. Ilyen célra való felhasználás esetén az (I) általános képletű vegyületek napi dózisa 1 és 1000, előnyösen 5 és 500 mg között változik. Az (I) általános képletű vegyületek (III) általános képletű vegyületek redukciójával állíthatók elő, amelyek képletében Z jelentése -CRi=NY általános képletű csoport, és Y szerves fémvegyületböl származtatható fémtartalmú csoportot jelent. Alkalmas redukálószerek például a nátrium-bórhidrid, nátrium-ciano-bórhidrid vagy litium-aluminium-hidrid. Y előnyösen egy Grignard-reagensból származó magnézium-bromid vagy magnézium-klorid-csoport vagy szerves lítium-vegyületböi származó lítiumatom. A (III) általános képletű imineket szerves fémvegyületnek (V) általános képletű cianovegyülettel végzett reagáltatásával állíthatjuk elő. A szerves fémvegyület RíMgX általános képletű Grignard reagens - X klór-, brómvagy jódatom - vagy RiLi általános képletű szerves lítiumvegyület lehet. Az (V) általános képletű cianovegyületek (Vf) általános képletű cianovegyületeknek 1,3-diszubsztituált propánnal, például 1,3-dibróm-propánnal és egy bázissal, például nátrium-hidriddel való reakciójával állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati hatását a rezerpin hipotermiás hatásait megfordító képessége alapján állapítottuk meg a következő módon. 18 és 30 gramm közötti súlyú Charles River CDI törzshöz tartozó hím egereket ötös csoportokba osztottunk és ételt és vizet korlátozás nélkül kaptak. 5 óra múlva minden egér testhőmérsékletét perorálisan megmértük, és intraperitoneálisan 5 mg/kg rezeprint adtunk be nekik 50 mg/ml aszkorbinsavat tartalmazó ionmentes vízzel készült oldatban. Az injektált folyadék mennyisége 10 ml/testsúly-kg vólt. A vizsgálat megkezdésétől számított 9 óra után az ételt megvontuk, de vizet továbbra is korlátlanul vehettek magukhoz. 24 órával a kísérlet megkezdése után az egerek testhőmérsékletét megmértük, és a vizsgálandó vegyületet ionmentes vízzel készült 0,25%-os hidroxi-etil-cellulóz oldatban (amelyet Cellosize QP 15 000 márkanéven az Union Carbidhoz forgalomban) szuszpendáltuk és 10 ml/testsúly-kg mennyiségben adtuk be. Három órával később minden egér testhőmérsékletét újra megmértük. A rezerpin által okozott testhőmérséklet-csökkenés százalékos megfordítását a következő képlet alapján számoltuk: T27-T24 X 100 T5-T24 ebben a képletben Tt a t óra elteltével(mért hőmérséklet Celsius fokban megadva. Minden őt egérből álló csoportra meghatároztuk a kózépértéket néhány dózis-értéknél, hogy az 50%-os megfordításra (EDso) vonatkozó átlag-dózis értéket megkapjuk. Minden, a kővetkező példákban előállított végtermék EDw értéke 30 mg/kg-nak vagy annál kisebbnek adódott. Ez a vizsgálat arra enged következtetni, hogy a vegyületek emberekben antidepresszáns hatást képesek kifejteni. A találmányt a következő példák szemléltetik. Minden vegyületet hagyományos analitikai módszerekkel jellemeztünk és kielégítő elemi analízis eredményeket kaptunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
