200443. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tioformamid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 200443 B 10 A találmány szeirnti vegyületek előállítását a példák és a referencia példák szemléltetik. Ha másképpen nem jelezzük, valamennyi MMR spektrumot 200 MHz-en, deuterizált kloroformban vettük fel, a kémiai eltolódásokat ppm-b.en fejezzük ki a tetrametil-szilán jelre vonatkoztatva. A spektrumoknál használatos rövidítések jelentései a következők: s szingulett d dublett t triplett m multiplett c nem felbontott kötések dd dublettek dublettja dt triplettek dublettja ddd dublettek dublettjeinek dublettja dddd dublettek dublettjeinek a dublettjeinek a dublettja qq kvartettek kvartettjei. Az eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik. 1. példa .A' vegyület 5,3 g (30 mmól) (±)-2-(3-piridil)-ciklohexanon 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát argonatmoszférában -15 °C-on erélyes keverés közben 3,36 g (30 mmól) kálium-terc-butoxiddal kezeljük. A reakcióelegyet 60 percig 0 °C-on hagyjuk, majd 5 perc alatt 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 2,4 g (33 mmól) metil-izotiocianátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2,5 órán át 0 °C-on hagyjuk, majd 20 °C-ra felmelegitjük és 250 ml telitett vizes sóoldatba öntjük. A reakciókeveréket 50 ml etil-acetáttal és 3x50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesitett szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és 30 °C-on 19 mbar nyomáson koncentráljuk. Az így kapott 7,9 g nyersterméket metanolból átkristályositjuk, így 4,8 g (19 mmól) (±)-N-metil-2-oxo-l-(3-piridil)-ciklohexán-karbotioamidot kapunk, olvadáspontja 188-190 °C. MMR spektrum (CDCb): 1,62-2,06 (m, 4H), 2,42-2,60 (m, 2H), 2,60-2,82 (m, 1H), 2,84-3,06 (m, 1H), 3,16-3,2 (d, 3H), 7,24-7,34 (ddd, 1H), 7,6-7,68 (ddd, 1H), 8,43-8,47 (d, 1H), 8,48-8,54 (dd, 1H), 8,90-9,2 (széles szingulett, 1H). Elemi összetétel a C13H16N2OS képletre* számított: C 62.9 H 6.5 N 11.3 S 12.9% talált: C 62.9 H 6.6 N 11.3 S 13.1%. 1. referenciapélda 10,24 g (40 mmól) (±)-transz-l-[(3-piridil)-bróm-metil-ciklopentanol 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 °C-on 30 perc alatt hozzácsepegtetve 9,9 g (48 mmól) ezüst-perklorát 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatával kezeljük. A reakciókeveréket 60 percig 0 °C-on tartjuk, majd 500 ml telitett vizes sóoldat és 500 ml 10 tömeg/tf.X-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat keverékébe öntjük. Az Így kapott keveréket szűrjük és 2x500 ml etü-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd 30 °C-on 19 mbar nyomáson koncentráljuk, Így nyers olajat kapunk, amit 120 ml ciklohexánból átkristályositunk. 6,7 g (38 mmól) (±)-2-(3-piridil)-ciklohexanont kapunk, amelynek olvadáspontja 78-80 °C. MMR spektrum (CDCb): 1,72-2,12 (m, 4H), 2,12-2,40 (m, 2H), 2,40-2,64 (m, 2H), 3,56-3,72 (dd, 1H), 7,22-7,32 (m, 1H), 7,44-7,54 (ddd, 1H), 8,34-8,42 (dd, 1H), 8,46-8,54 (dd, 1H). 2. referenciapélda 62,2 g (0,39 mól) 3-ciklopentilidén-metil-piridin 600 ml acetonnal és 100 ml vízzel készített oldatát 5 °C-on 100 ml vízben oldott 18,9 g (0,19 mól) tömény kénsavval kezeljük. A jéghideg oldatot 20 perc alatt 55 g (0,19 mól) l,3-dibróm-5,5-dimetil-hidantoinnal kezeljük. A reakciókeveréket 3,5 órán át 0 °C-on tartjuk, majd 33,6 g (0,4 mól) nátrium-hidrogén-karbonáttal és 2 liter vízzel kezeljük, és kétszer 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, 10 tómeg/tf.X-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (500 ml), majd 200 ml vízzel és 200 ml BÓoldattal mossuk. A nyers extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és flash-kovasavgél-oszlopon (10x2,4 cm átmérőjű) megszűrjük. A szűrletet 20 °C-on 19 mbar nyomáson koncentráljuk, a sörét színű olaj állás közben kikristályosodik. így 56 g (0,22 mól) (±)-transz-l-[(3-piridil)-bróm-metil]-ciklopentanolt kapunk, amelynek olvadáspontja 92- -94 °C. Elemi összetétel a CiiHuBrNO képletre: számított: C 51.6 H 5.5 Br 31.2 N 5.5% talált: C 51.9 H 5.6 Br 30.6 N 5.5%. MMR spektrum: (CDCb): 1,36-2,06 (c, 8H), 2,32-2,46 (széles szingulett, 1H), 5,02 (s, 1H), 7,24-7,34 (ddd, 1H), 8,0-8,1 (ddd, 1H), 8,52-8,56 (dd, 1H), 8,62-8,66 (d, 1H). 3. referenciapélda 226 g (0,55 mól) ciklopentil-trifenil-foszfonium-bromid 1000 ml vízmentes tetrahidro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
