200443. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tioformamid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 HU 200443 B 12 furénnal készített szuszpenzióját 2 °C-on argonatmoszférában erélyes keverés közben 61,7 g (0,55 mól) kálium-terc-butoxiddal kezeljük. A sötétvörös színű elegyet 5 °C-on 80 percig keverjük, majd 20 perc alatt 58,9 g (0,55 mól) piridin-3-karbaldehidet adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C-on 2 órán át és 20 °C-on 18 órán át keverjük. A tetrahidrofuránt 30 °C-on, 19 mbar nyomáson eltávolítjuk és a maradékot 2x500 ml pentánnal extraháljuk. A reakciókeverékhez 5 g színtelenitó aktívszenet adunk, majd flash-kovasavgélen (Merck 70-230 mesh, 13x2 cm átmérőjű) szűrjük. A Bzűrletet előbb 30 °C-on és 19 mbar nyomáson, majd 20 °C-on és 0,01 mbar nyomáson koncentráljuk, Így 54 g (0 mól) 3-ciklopentilidén-metil-piridint kapunk, mint olajat, amit további tisztítás nélkül használunk fel. MMR-spektrum (CDCk): 1,6-1,95 (m, 4H), 2,4-2,65 (m, 4H), 6,26- -6,34 (m, 1H), 7,16-7,25 (ddd, 1H), 7,56- -7,65 (ddd, 1H), 8,52-8,52 (d, 1H). 4. referenciapélda. (±)-cisz és transz-2-Metoxi-l-(3-piridil)-ciklohexanol 4:1 arányú keverékét (2 g, 10 mmól), toluolt és 3,4 g (24 mmól) foszfor-pentoxidot 5 órán át visszafolyatással melegítünk. A reakciókeveréket szűrjük és a csapadékot megosztjuk 80 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldat és 25 ml dietil-éter között. A vizes fázist 3x25 ml éterrel extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. így nyers olajat kapunk, amit flash-kromatográfiával tisztítunk, 0,7 g (4 mmól) 2-(3-piridil)-ciklohexanont kapunk. 5. referenciapélda 13,2 ml (33 mmól) 2,5 M hexános n-butil-litium-oldathoz -78 °C-on 15 ml dietil-étert, majd 10 perc alatt 90 ml éterben oldott 4,7 g (30 mmól) 3-bróm-piridint adunk. Az elegyet egy órán ót -78 °C-on hagyjuk, majd 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 3,84 g (30 mmól) (±)-2-metoxi-ciklohexanon 20 ml éterrel készített oldatát. A reakciókeveréket 2 órán át -78 °C-on 6b 30 percig 0 °C-on tartjuk, ezután 20 °C-ra felmelegitjük és 150 g jégre öntjük. A keveréket 2x50 ml éterrel extrahóljuk, az egyesített szerves extraktumokat 50 ml In sósavval extrahóljuk. A vizes extraktumot 20 ml éterrel mossuk, majd 25 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük és 3x100 ml éterrel extrahéljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. így 5,0 g (24 mmól) (±)~2-metoxi-l-(3-piridil)-ciklohexanolt kapunk, amelyben a cisz és a transz-izomerek aránya 4:1. MMR-spektrum (CDCU): 1,2-2,14 (c), 2,24-2,44 (m), 2,90-3,29 (c), 3,48-3,60 (m), 7,18-7,30 (m), 7,78-7,96 (m), 8,40-8,48 (m), 8,62-8,72 (m), 8,78- -8,82 (m). 2. példa ,B~ vegyület 0,78 g (3,5 mmól) (±)-2-(3-kinolinil)-ciklohexanon 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát -5 °C-on egy részletben 0,43 g (3,9 mmól) kálium-terc-butoxiddal kezeljük. Az elegyet 25 percig -5 °C-on hagyjuk, majd a sötétvörős szinű keverékhez 1 perc alatt 2 ml tetrahidrofuránban oldott 0,28 g (3,9 mmól) metil-izotiocianátot csepegtetünk. A reakciókeveréket 4 órán át 0 °C-on tartjuk, majd 50 ml telített vizes ammónium-klorid-oldat és 50 ml kloroform között megosztjuk. A vizes fázist 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesitett szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és 20 °C-on 19 mbar nyomáson koncentráljuk, így nyers' olajat kapunk, amit flash-kromatográfiával kovasavgélen tisztítunk, etil-acetóttal eluálva. így 0,1 g (0,33 mmól) (±)-N-metil-2-oxo-1- (3-kinolinil )-ciklohexán-kar botioamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 235-236 °C. MMR-spektrum (CDCb): 1,7-2,18 (c, 4H), 2,46-2,64 (m, 2H), 2,72- -2,90 (m, 1H), 2,96-3,16 (m, 1H), 3,16- -3,22 (d, 3H), 7,50-7,62 (ddd, 1H), 7,66- -7,76 (ddd, 1H), 7,76-8,02 (dd, 1M), 8,0 (d, 1M), 8,04-8,12 (dd, 1H), 8,78-8,80 (d, 1H), 8,92-9,18 (széles szingulett, 1H). Elemi összetétel a C17H18N2OS képletre: számított: C 68.4 H 6.08 N 9.4 S 10.7X talált: C 68.0 H 5.8 N 9.0 S 10.4X. 6. referenciapélda 1,1 g (3,6 mmól) (±)-transz-l-[(3-kinolinil)-bróm-metil]-ciklopentanol 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C-on 2 perc alatt 893 mg (4,3 mmól) ezüst-perklorát 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakciókeveréket 1 órán át 0 °C-on hagyjuk, majd hozzáadjuk 20 ml telített sóoldat és 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat keverékét. Ezután 40 ml etil-acetátot adunk a keverékhez és diatomaföldön szűrjük. A vizes fázist elkülönítjük és 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 30 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. így 0,8 g (3,5 mmól) (±)-2-(3-kinolinil)-ciklohexanont 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
