200442. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-ecetsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 HU 200442 B 10 1. példa 4-[l -Metil-2-( benzolszulfoníl-amino jetii Jfenoxi--ecetsav-nátriumsó előállítására (1) lépés: 4-[l-Metil-2-{benzolszulfonil-amino)etil]fenol előállítása 4,74 g l-(benzolszulfonil-amino)-2-(4- -benzil-oxi-fenil)-2-propanol 100 ml tetrahidrofurónnal és 20 ml vízzel készült oldatához 4,29 g oxálsavat adunk, majd lOX-os csontszenes palládium jelenlétében éjszakán át 40-50 °C hőmérsékleten hidrogénezzük. Ezután a katalizátort szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk, és a szerves oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, utána az etil-acetátoB oldatot szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradék etil-acetát és n-hexán elegyéből való átkristályositásával 2,96 g (85X) hozammal kapjuk az (1) lépés cim szerinti termékét színtelen tűs kristályok alakjában, op.: 162,5-164 °C. (2) lépés: 4-[l-Metil-2-(benzolszulfonil-araino)etil]fenoxi-ecetsav-etil-észter előállítása 2,96 g (1) lépésben kapott terméket 26 ml acetonban oldunk, előbb 1,54 g kálium-karbonátot, majd 1,87 g bróm-ecetsav-etil-észtert adunk hozzá, és utána szobahőmérsékleten 6,5 órán át keverjük; ekkor 0,57 g kálium-karbonátot és utána 0,68 g bróm-ecetsav-etil-észtert teszünk a reakcióelegyhez, és éjszakán át tovább keverjük. Az acetont vákuumban lepároljuk, a maradékot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves kivonatot előbb vizzel, majd telitett vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és megszáritjuk. A szárítószer eltávolítása után a szerves kivonatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként rendre toluolt, majd toluol és etil-acetát 20:1 arányú elegyét, végül toluol és etil-acetát 10:1 arányú elegyét alkalmazva a (2) lépés cím szerinti termékét 2,04 g (53X) hozammal színtelen olaj alakjában kapjuk. A tömegszlnkép szerint m/e: 377 (M*) IR \>««x(az anyag önmagában) (cm*1): 3300, 1750 m-NMR (CDCla, & ppm): 1,19 (3H, t, J=7Hz), 1,30 (3H, d, J=7Hz), 2,6-3,3 (3H, m), 4,28 (211, q, J=7Hz), 4,59 (2H, s) 6,7-7,9 (9H, m). (3) lépés: 4-[l-Metil-2-(benzolszulfonil-amino)etil]fenoxi-ecetsav-nátriumsó előállítása 1,55 g (2) lépésben kapott termék 16 ml etanollal készült oldatához 6,2 ml In vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, utána vákuumban bepároljuk, a maradékot 6 ml vizben oldjuk, és olyan oszlopon vezetjük át, amely nemionos adBZorpciós gyantát tartalmaz (a Mitsubishi Chemical Industries Ltd. gyártmánya, kereskedelmi neve .HP-20*, ezt a következőkben röviden .HP-20 '-nak nevezzük). Az oszlopot vizzel mossuk, majd 50X-OS vizes metanol-oldattal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékhoz izopropanolt adva 1,13 g (74X) hozammal kapjuk a (3) lépés, azaz az 1. példa cím szerinti vegyületét színtelen por formájában, op.: 180 °C. A tómegszinkép szerint m/e: 394 (M»+Na), 372 (M*+H) IR: (cm-1): 3280 íH-NMR (DzO, 6 ppm): 1,11 (3H, d, J=7 Hz), 2,6-3,1 (3H, m), 4,43 (2H, s), 6,7-7,1 (4H, m), 7,4-7,8 (5H, m). A szabad karbonsav: színtelen vagy karamellszinű. A tómegszinkép szerint m/e: 349 (M*), 179 IR vWfO, (cm-1); 1740 iH-NMR (CDCb, é ppm): 1,19 (3H, d, J=6Hz), 2,86-3,29 (3H, m), 4,63 (2H, s), 6,67-7,83 (9H, m). 2. példa (±)-4-[2- (Benzolszulfonil-amino)propil]fenoxí-ecetsav előállítása (1) lépés (±)-4-[2-(Benzolszulfonil-amino)propil]fenol előállítása 11,13 g (±)-4’-(2-ámino-propil)fenol-hidrobromidot adunk 3,18 g nátrium-karbonát, 100 ml etil-acetát és 100 ml viz keverékéhez, majd keverés közben, 0-5 °C hőmérsékleten 9,71 g bénzolszulfonil-klorid és 50 ml etil-acetát oldatát, valamint 3,18 g nátrium-karbonát 30 ml vizzel készült oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután az élegyet 10 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, és utána 10X-os sósavval közömbösítjük. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. Az elsőként leválasztott szerves fázist a kloroformos kivonattal egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot n-hexánból átkristályositva az (1) lépés cím szerinti termékét 7,48 g (86X) hozammal szinte-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
