200442. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-ecetsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 HU 200442 B 12 len prizmák alakjában kapjuk, op.: 97-99 °C. A tömegszinkép szerint m/e: 291 (M*) IR xl«*»“** (cm*1): 3480, 3440, 3340, 3300 iH-NMR (CDCb+DzO é ppm): 1,08 (3H, d, J=6 Hz), 2,59 (2H, d, J 6 Hz), 3,23-3,72 (1H, m), 6,67 (2H, d, J=9 Hz), 6,84 (2H, d, J=9 Hz), 7,3-7,57 (3H, m), 7,6-7,8 (2H, m). (2) lépés: (±)-4-[2-(Benzolszulfonil-amino)propil]fenoxi-ecetsav-etil-észter elöéllitésa 7.4 g (1) lépésben előállított termék, 3,51 g kálium-karbonát és 140 ml aceton keverékéhez 4,66 g bróm-ecetsav-etil-észter 10 ml acetonnal készült oldatát adjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután az elegyet vákuumban körülbelül 50 ml-re bepároljuk, 10%-os etanolos sósavoldattal közömbösítjük, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot vákuumban bepéroljuk, és a maradékot szilikagél-oszlopon kroraatografáljuk. Az eluáláshoz kloroform és metanol 50:1, majd 20:1 arányú elegyét alkalmazva 8,50 g (83,5%) hozammal jutunk a (2) lépés cím szerinti termékéhez, amely színtelen olaj. A tömegszinkép szerint m/e: 377 (M*) IR x)«ui(az anyag önmagában) (cm-1): 3270, 1745 (3) lépés: (±)-4-[2- (Benzolszulfonil-amino) propil]f enoxi-ecetsav előállítása 8.5 g (2) lépésben előállított termék és 100 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldatát 100 °C hőmérsékleten 5 percig, majd szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, utána tömény sósavval a pH értékét 3-ra állítjuk, és az oldatot kloroformmal extaháljuk. A kivonatot szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 6,88 g (87%) hozammal kapjuk a (3) lépés, azaz a 2. példa cím szerinti termékét színtelen por alakjában, op.: 131-132 °C (aceton és n-hexán elegyéból végzett átkristályositás után). A tömegszinkép szerint m/e: 349 (M*) IR (cm'1): 3285, 1730 iH-NMR (CDCI3+D2O) 6 ppm): 1,06 (3H, d, J=7 Hz), 2,61 (2H, d, J=7 Hz), 3,20-3,75 (1H, m), 4,55 (2H, s), 6,77 (2H, d, J=9 Hz), 6,93 (2H, d, J=9 Hz), 7,22-7,60 (3H, m), 7,63-7,82 (2H, m). A fenti sav nátriumsója etanolból való átkristályositás után színtelen por, op.: 192- -194 °G. A tömegszínkép szerint m/e: 394 (M*+Na), 372 (M*+H) (cm-1): 3290, 1616 XH-NMR (DMS0-d6 & ppm): 0,85 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,24-2,70 (2H, m), 3,04-3,54 (1H, m), 3,40 (1H, s), 4,10 (2H, s), 6,70 (2H, d, J=9 Hz), 6,88 (2H, d, 3=9 Hz), 7,40-7,90 (5H, m). 3. példa (-)-4-[2-(Benzolszulfonil-amino)propil]fenoxi-ecetsav előállítása (1) lépés: (R)-l-(4-Metoxi-fenil)-2-(benzolszulfonil-amino)propán előállítása 5,043 g (-)-l-(4-metoxi-fenil)-2-amino-propánt és 8,40 g nétrium-hidrogén-karbonátot adunk 50 ml diklór-metán és 50 ml víz keverékéhez, majd keverés közben 5-10 °C hőmérsékleten 4,86 g benzolszulfonil-klorid diklór-metános oldatát csepegtetjük hozzá, s utána az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a diklór-metános fázist elkülönítjük, és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldatokat egyesitjük, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluélószerként előbb kloroformot, majd kloroform és metanol 50:1 arányú elegyét alkalmazzuk, és az igy kapott terméket diizopropil-éter és metanol elegyéból átkristélyosítjuk. így 6,76 g (88,6%) hozammal jutunk az (1) lépés cím szerinti termékéhez színtelen prizmák alakjában, op.: 75-75,50 °C. [oCJd20 -18,84° (c=l,072, metanol). (2) lépés: (_)_4_[2-(Benzol8zulfonil-amino)propil]fenol előállítása. 6,10 g (1) lépésben kapott termék és 120 ml diklór-metán oldatához 14,3 g bór-tribromid 20 ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük -78 °C hőmérsékleten, argóngáz-atmoszférában. Ezután az oldatot szobahőmérsékleten másfél órán át állni hagyjuk, és utána hűtés közben 20 ml vizet csepegtetünk hozzá. Ezután a diklór-metános fázist elkülönítjük, telitett, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroform és diizopropil-éter elegyéból átkristályositva a (2) lépés cím szerinti termékét 5,59 g (96,1%) hozammal színtelen lemezkék alakjában kapjuk, op.: 92-92,5 °C. (oC)b20 -22,50° (c=l,00, metanol) (3) lépés: (-)-4-[2-(Benzolszulfonil-amino)propil]fenoxi--ecetsav-etil-észter előállítása 5,24 g (2) lépésben kapott termék, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
