200442. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-ecetsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 HU 200442 B 8-fenoxi-ecetsav 2. számú vegyület: (±)-4-{2-[(4-klór-fenil)szulfonil-amino]-l-metil-etiljfenoxi-ecetaav 3. számú vegyület: (±)-4-{2-[(4-bróm-fenil)szulfonil-amino]-l-me-til-etil}fenoxi-ecetaav Ismert vegyület: 4-(2-benzolszulfonil-amino-etil )-f enoxi-ecetsav; a 35 910/1982 számon közzétett japán szabadalmi bejelentésben leirt vegyület. 2. kísérlet Az arachidonsawal előidézett tüdőembóliéra kifejtett hatás vizsgálata (in vitro) A vizsgálati vegyületet [nótrium-hidrogén-karbonétot és 0,25% (karboxi-metil)cellulózt tartalmazó vizes oldatban szuszpendálva vagy oldva] orálisan adagoltuk öthetes .ddy' him egereknek (csoportonként 10 egeret alkalmaztunk), amelyeket előzőleg éjszakán ét éheztettünk. Három óra elmúltával arachidonsavat (125 mg/2,5 ml 1%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldet plusz 7.5 ml 0,9X-os vizes nétrium-klorid oldat/kg) fecskendeztünk az egerek farokvénéjába, aminek következtében tődóembólia lépett fel. Megmértük az állatok feléledésének az idejét (percekben), azaz azt az időtartamot, amely az arachidonsav befecskendezésétől addig az időpontig telt el, amíg az egerek a légzési sokkból magukhoz térve mozgási aktivitásukat visszanyerték, és futkérozni kezdtek; és ezt az időtartamot összehasonlítottuk egy olyan kontrollcsoporton kapott időtartammal, amely csoporthoz tartozó egereknek a vizsgálati vegyület oldata helyett 0,25%-os vizes (karboxi-metil)cellulóz-oldatot adagoltunk. Minden egyes vizsgálati vegyületnek az arachidonsavval előidézett tüdőembóliéra kifejtett gátló hatását kiértékeltük a legkisebb hatásos adag értékével: ez az adag szükséges ahhoz, hogy a kontrollcsoporttal összehasonlítva a feléledés időtartama 15%-kal megrövidüljön. Eredményeinket a 2. táblázatban összegeztük. 2. táblázat Az arachidonsawal előidézett tüdóembólia gátlása (in vivo) Vizsgálati Legkisebb hatásos dózis vegyületek* mg/kg Találmány szerinti vegyületek: 1. számú vegyület 1.0 2. számú vegyület 0.3 3. számú vegyület 0.1 Vizsgálati Legkisebb hatásos dózis vegyületek* mg/kg 4. számú vegyület 0.1 5. számú vegyület 0.03 Ismert vegyület 30 Magyarázat a vegyülethez: 4. számú vegyület: (±)-4-[2-(benzolszulfo-nil-amino)-l-metil-etil]-2-fluor-fenoxi-ecetsav 5. számú vegyület: (±)-4-{2-((4-klór-fenil)szulf onil- amino ]-1- metil-etil}-2-/luor-fenoxi-ecetsav Az 1-3. számú vegyületek és az ismert vegyület ugyanazok, mint amelyeket az 1. táblázatban megadtunk. 3. kísérlet A vérzés időtartamára kifejtett hatás vizsgálata (in vivo) A vizsgálati vegyületet (0,25%-os vizes (karboxi-metil)cellulóz-oldatban szuszpendálva vagy oldva] orálisan adagoltuk öthetes .ddy' hím egereknek (csoportonként 10 egeret alkalmaztunk), amelyeket előzőleg éjszakán át éheztettünk. Három óra elmúltával az egerek farkának végéből körülbelül 2 mm-t éteres altatás alatt lemetszettünk, és a farkukat 37 °C hőmérsékleten közvetlenül fiziológiás sóoldatba mártottuk. A kezelt egerek vérzési időtartamát (másodpercekben mérve) összehasonlítottuk egy olyan kontrollcsoporton kapott időtartammal, amely csoporthoz tartozó egereknek a vizsgálati vegyület oldata helyett 0,25%-os vizes (karboxi-metil)cellulóz-oldatot adagoltunk. A vizsgálati vegyületeknek a vérzési időtartamot meghosszabbító hatását a legkisebb hatásos adag értékével fejeztük ki: ez az adag szükséges ahhoz, hogy a kontrollcsoporttal összehasonlítva a vérzési időtartamot 50%-kal meghosszabbítsa. Kísérleteink azt mutatták, hogy az 1. kísérletben említett 1., 2. és 3. számú vegyületek legkisebb hatásos dózisa rendre 3 mg/kg, illetve 10 mg/kg, illetve 10 mg/kg; ezzel szemben a 35 910/1982. számon közzétett japán szabadalmi bejelentésben leírt 4-(2-benzolszulfonil-amino-etil)fenoxi-ecetsav legkisebb hatásos dózisát 30 mg/kg-nak találtuk. A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 C0 65 6
