200442. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-ecetsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 HU 200442 B 6 végbélkúp, vagy lehet folyékony, ilyenek az oldatok, szuszpenziók és emulziók. Parenterális adagolás céljára injekciós gyógyszerkészítményt alkalmazhatunk. Amint fentebb leírtuk, a találmány szerinti vegyületek és sóik hatékonyan gátolják a trombocita aggregációt s Így felhasználhatók számos, trombózissal vagy embóliával járó megbetegedés - igy az agytrombózis, koszorúértrombózis, tüdőtrombózis perifériás érembólia, trombózissal előidézett érgyulladás - kezelésére, enyhítésére és/vagy megelőzésére. igy például az in vitro vizsgálat azt mutatja, hogy a találmány szerint előállított (±)-4-[2-(4-klór-fenil)-szulfonil-amino-l-(metil-etil)]fenoxi-ecetsavnak a kollagénnel előidézett trombocita-aggregációt gátló hatása mintegy négyszer erősebb, mint a 35 910/- 1982 számon közzétett japán szabadalmi bejelentésben leirt 4-(2-benzolszulfonil-amino-etil)fenoxi-ecetsav gátló hatása. Továbbá, a találmány szerinti vegyületek és sóik toxicitása csekély, ezért nagy terápiás biztonsággal alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárásban kiinduló anyagként alkalmazott (II) általános képletü vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletü vegyületet- ahol R7 hidroxilcso portot vagy védétt hidroxilcsoportot jelent, és az A gyűrű, R1, Rz, R3 és R4 jelentése a fentiekben meghatározott - egy (VII) általános képletü fenil-szulfonil-halogenid-származékkal reagáltatunk, amelyben Rs jelentése a fentiekben meghatározott, és X2 jelentése halogénatom. B reakciót valamilyen oldószerben, alkálifém-karbonát vagy szerves amin jelenlétében hajtjuk végre, s ezt követően a kapott termékből a védőcsoportot eltávolítjuk. Azokat a (II) általános képletü vegyületeket, ahol R2 és R4 bármelyike rövid szénláncú alkilcsoport, és a másiknak a jelentése hidrogénatom, valamint R1 és R3 jelentése hidrogénatom, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VIII) általános képletü vegyületet - ahol az A gyűrű és R7 jelentése a fentiekben meghatározott - egy (VII) általános képletü vegyülettel valamilyen alkálifém-karbonát jelenlétében, oldószerben reagáltatjuk, utána az igy kapott terméket rövid szénláncú alkil-magnézium-halogeniddel hozzuk reakcióba, és az így kapott (IX) általános képletü vegyületet- amelyben az A gyűrű, R2, R4, R5 és R7 jelentése a fentiekben meghatározott - csontszenes palládium jelenlétében katalitikusán hidrogénezzük, majd kívánt esetben a védőcsoportot eltávolítjuk. A (IV) általános képletü kiinduló anyagok például úgy állíthatók elő, hogy egy (X) általános képletü vegyületet - amelyben Yl jelentése aminocsoport, védett aminocsoport vagy valamilyen reakcióképes csoport, és az A gyűrű, R1, R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben meghatározott - egy (III) általános képletü vegyülettel savmegkötőszer jelenlétében, oldószerben reagáltatunk, majd kívánt esetben az igy kapott termékből a védőcsoportot vagy védócsoportokat a szokásos módon eltávolítjuk. Hatástani vizsgálatok 1. kísérlet A kollagénnel előidézett trombocita-aggregációra kifejtett hatás vizsgálata (in vitro) 9 térfogat, egészséges egyénektől vett vért összekevertünk 1 térfogat 3,13 tómeg/térf.X-os trinátrium-citrát oldattal, és az így kapott elegyet centrifugáltuk. Ekkor felülúszóként trombocitákban (vérlemezkékben) gazdag plazmát (a továbbiakban rövidítve: .PRP“) kaptunk. Az alsó réteget tovább centrifugálva felülúszóként trombocitában szegény plazmát (a továbbiakban: .PPP’) kaptunk. A PRP-t úgy hígítottuk PPP-vel, hogy a trombocitaszám körülbelül 4xl05 sejt/ /mm3-nek adódott. A vizsgálati vegyület ekvimoláris mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó oldatából 25 jul-t adtunk a fenti módon hígított PRP 200 pl mennyiségéhez. Az elegyet 37 °C-on 2 percig kevertük, majd kollagén-oldatot [25-29 jug/ml oldatot: Biochim. Biophys. Acta 186, 254 (1969)] adtunk hozzá, s igy trombocita-aggregációt hoztunk létre. Az aggregáció mértékét Born módszerével vizsgáltuk [Nature 194, 927 (1962)], s ennek segítségével állapítottuk meg a vizsgálandó vegyület trombocita-aggregációt gátló hatását. E gátló hatást ICso-értékben fejeztük ki; az ICso jelenti a vizsgálandó vegyületnek azt a koncentrációját, amely a kollagénnel előidézett trombocita-aggregációt 50%-ban képes meggátolni. Eredményeinket az 1. táblázatban összegeztük. 1. táblázat A kollagénnel előidézett trombocita-aggregéció gátlása (in vitro) Vizsgálati vegyületek* ICso Mg/ml Találmány szerinti vegyületek: 1. számú vegyület 0.7 2. számú vegyület 0.5 3. számú vegyület 0.5 Ismert vegyület 2 Magyarázat a táblázathoz: 1. számú vegyület: (±)-4-{2-[(4-klór-fenil)szulfonil-amino]propil}-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
