200442. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-ecetsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
35 HU 200442 B 36 56. példa (±)-4-{2-(2,5-Diklór-fenil)szulfonil-amino]-l-metil-etil}fenoxi-ecetsav előállítása 2,95 g (±)-4-(2-amino-l-metil)fenoxi-ecetsav-hidroklorid, 3,82 g nátrium-karbonát, 30 ml víz és 3,1 g 2,5-diklór-fenil-szulfonil-klorid elegyót 3 órán át keverés közben 80 °C-on melegítjük, majd a reakcióelegyet a 43. példában leírt módon kezeljük, így a cím szerinti vegyülethez jutunk, amely etil-acetát és n-hexán elegyéból végzett átkristályositás után 111,5-116,5 °C-on bomlás közben olvad. IR \>«*nuJai (cm-1): 3320, 1740, 1710 JH-NMR (CDCls, é ppm): 1,20 (3H, d, J=6,4 Hz), 2,7-3,3 (3H, m), 4,65 (2H, s), 4,95 (1H, m), 6,82 (2H, d, J=9 Hz), 7,04 (2H, d, J=9 Hz), 7,3-7,5 (2H, m), 7,9-8,1 (1H, m). 57. példa ( ±)-4-{2-[(4-Klór-fenil)szulfonil-amino]-2- -metil-propil}fenoxi-ecetsav előállítása (1) lépés: (±)-4-{2-[(4-Klór-fenil)szulfonil-amino]-2- -metil-propil}fenol előállítása 1,98 g (±)-4-(2-amino-2-metil-propil)fenol-oxalátot 40 ml diklórmetánban szuszpendálunk, és hozzáadunk 6,27 g trietil-amint és 6,5 g 4-klór-fenil-szulfonil-kloridot. A szuszpenziós keveréket 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml metanolban oldjuk, hozzáadunk 35 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot, és visszafolyató hűtő alatt 40 percig forraljuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot 10%-os sósavval megsavanyitjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot sorrendben előbb vízzel, utána híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd telített, vizes konyhasóoldattal mossuk, a szerves réteget megszárítjuk, s bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Az eluáláshoz előbb kloroformot, majd kloroform és metanol 50:1 arányú elegyét használjuk, és az így kapott terméket etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositjuk. így halványsárga prizmák alakjában, 1,40 g (53%) hozammal kapjuk az (1) lépés cim szerinti termékét, op.: 131,5-133,5 °C. A tömegszínkép szerint m/e: 339 (M*) IR ^■axnuial (cm-1): 3450, 3310. (2) lépés: (±)—4—{2— [ (4-Klór-f enil )szulfonil-amino]-2--metil-propiljfenoxi-ecetsav-metil-észter előállítása 1,50 g (1) lépésben kapott termék 20 ml acetonnal készült oldatához előbb 0,91 g kálium-karbonátot, majd 0,84 g bróm-ecetsavmetil-észter 20 ml acetonnal készült oldatát adjuk szobahőmérsékleten, keverés közben, majd az elegyet 24 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot etil-acetát és viz keverékében oldjuk, az etil-acetátos oldatot elválasztjuk, és vízzel majd telített, vizes konyhasóoldattal mossuk, és szárítás után bepároljuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositva halványsárga prizmák alakjában 1,70 g (94%) hozammal kapjuk a (2) lépés cim szerinti termékét, op.: 133-135 °C. A tömegszinkép szerint m/e: 411 (M*) IR'W1“*1 (cm-1): 3270, 1750, 1230 Hl-NMR (CDCb, é ppm): 1,16 (6H, s), 2,78 (2H, s), 3,81 (3H, s), 4,52 (1H, s), 4,63 (2H, s), 6,85 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,41 (2H, d, J=9 Hz), 7,75 (2H, d, J=9 Hz). (3) lépés: (±)-4-{2-[(4-Klór-fenil)szulfonil-amino]-2- -metil-propil}fenoxi-ecetsav előállítása E vegyületet a (2) lépésben kapott termékből állítjuk elő ugyanúgy, mint ahogyan a 21. példában leírtuk, op.: 177-178 °C (etil— -acetát és n-hexán elegyéből végzett átkristályositás után) A tömegszínkép szerint m/e: 397 (M*) IR (cm-1): 3300, 1730, 1710 iH-NMR (CDCb+DMSO-de, 6 ppm): 1,13 (6H, s), 2,79 (2H, s), 4,58 (2H, s), 5,67 (1H, s), 6,81 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,3-7,8 (4H, m). 58-60. példa A megfelelő (X) általános képletű kiinduló anyagokat az 52. példa (1) és (2) lépésében leirt módon alakítjuk (I) általános képletű vegyületekké. A kapott szabad karbonsavakat metanollal reagáltatva kapjuk a megfelelő metil-észtereket, amelyeket azután a 21. példa (3) lépésében leirt módon kezelünk. A 10. táblázatban tüntettük fel az így kapott vegyületeket. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
