200440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ariloxi-cikloalkanol-amino-alkilén-arilketon-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
16 paráció nagyon nehéz. Felmelegitjük hőmérsékletre, ez lehetővé teszi a szerves fázis elkülönítését. A vizes fázist 1,5 liter diklór-metánnal extraháljuk 35 °C-on, és a szerves fázist elkülönítjük. Az egyesitett 5 szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, ekkor olajszerű nyers terméket kapunk, melynek súlya 2,13 kg. A terméket közvetlenül felhasználjuk a követ- io kező reakciólépésben. B. eljárás 44,9 g (0,55 mól) dimetil-arain-hidroklorid és 53 g (37%-os oldat, 0,65 mól) vizes formaldehid elókevert oldatát adjuk 83 g 15 (0,5 mól) tiofénketonhoz szobahőmérsékleten, majd 1 g koncentrált sósavat adunk hozzá. Az elegyet keverés közben 98 °C hőmérsékletre melegítjük. Az eredetileg kétfázisú rendszer 20 perc után homogénné válik; 2,5 20 óra után az elegyet lassan lehűtjük, majd 27,7 g (0,2 mól) nátrium-acetát-trihidrátot adunk hozzá, ezt kővetően 80 °C hőmérsékletre melegítjük 2 óra időtartamra. Feldolgozáskor 200 ml vizet és 300 ml diklór-metánt adunk hozzá, ezt fázis-szeparáció követi. A vizes fázist kétszer 100 ml diklór-metánnal mossuk, és az egyesített szerves fázist hígított sósavval és vízzel mossuk. Ezután a szerves fázist magnézium-szulfát felett szá- 30 rítjuk, szűrjük és a szűrletet bepárolva borostyánszínű olajos termékként kapjuk a cím szerinti cC-raetilén-ketont. Hasonló módon, a reakciópartnerek megváltoztatásával, az előzőekben leírt eljáráso- 35 kon csak a változtatás által megkívánt módosításokat végrehajtva, a következő termékeket is előállíthatjuk: 6.7- dihidro-2,3-dimetoxi-5-metilén-benzo[b]tiofén-4(5H)-on, 6.7- dihidro-2-metoxi-5-metilén-benzo[b]tiofén-4(5H)-on, 6.7- dihidro-3-metoxi-5-metilén-benzo[b]tiofén-4(5H)-on. 15 7. példa 6,7-Dihidro-2-metil-5-metilén-l-tozil-l(H)-indol-4(5H)-on A lépés: 6,7-dihidro-2-metil-l(H)-indol-4(5H)-on 150 (0,89 mól) 3-hidroxi-2-(2-oxapropil)-2-ciklohexén-l-on 900 ml etanolban készült oldatához 75 g (0,97 mól) ammónium-acetátot adunk és a keveréket szobahőmérsékleten 2 napig keverjük. A lecsapódott szilárd anyagot szűrjük, szárítjuk, ekkor 79 g indolont 60 kapunk. A szűrletet csökkentett nyomáson körülbelül az eredeti térfogat 1/4 részére koncentráljuk és a maradékot lehűtve, a kivált csapadékot szűrve, még 26 g cim szerinti vegyületet nyerünk. A szűrletet újra 65 bepároljuk, hűtjük, a nem tiszta kicsapódott szilárd anyag a harmadik adag cim szerinti vegyület. A szűrlethez ekkor 50%-os nátrium-hidroxidot adunk (100 g, 50 ml vízben), az elegyet lehűtve megkapjuk a negyedik adag nem tiszta terméket. A harmadik és a negyedik adag terméket egyesítjük, etanol-viz elegyből étkristályosítjuk, ekkor megkapjuk a tiszta nyers terméket. Olvadáspont: 204-205 °C, B lépés: 6,7-dihidro-2-metil-l-tozil-l(H)indol-4(5H)-on Az előző lépésben kapott indolon 110 g-jának (0,70 mól) vízmentes dimetil-formamidban (1 liter, 3A molekulaszűrón szárítva) készült oldatához jeges fürdő hőmérsékletén 50%'-os nétrium-hidridet (50 g, 0,83 mól) adunk lassan, folytonos keverés közben. Amikor a beadagolást befejeztük, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Az oldatot jeges fürdőn lehűtjük és lassan, 30 perc alatt, folytonos keverés közben 25 140 g (0,73 mól) tozilklorid 400 ml diklór-metánban készült oldatát adjuk hozzá. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A nátrium-hidrid feleslegének elbontása végett körülbelül 10 ml ecetsavat adunk a reakcióelegyhez, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 250 ml vizet és 250 ml étert adunk, és az elegyet 30 percen át keverjük. A kivált szilárd anyagot szűrjük, kevés etil-acetáttal és éterrel trituráljuk a színanyagok eltávolítása céljából. A szűrt fehér szilárd anyagot szárítjuk, a kapott tozil vegyület olvadáspontja: 152-154 °C. 40 C lépés: A. eljárás A B lépésben leírtak szerint előállítót 200 g N-tozil-indolon (0,643 mól), 60 g (2 mól) paraformaldehid, és 100 (0,45 mól) N- 45 -metil-anilin trifluor-acetát 700 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült keverékét 3,5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Ekkor nagynyomású folyadékkromatográfiával 50 : 50 arányban mutatjuk 50 ki az elegyben a kiindulási anyag és a termék jelenlétét. Még 30 g (1 mól) paraformaldehidet és 50 g (0,23 mól) N-metil-anilin trifluor-acetátot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 9 óra hosszat melegítjük visszafolyató 55 hűtő alkalmazásával, amikor is nagynyomású folyadékkromatográfiával 12 : 85 arányú kiindulási anyag végtermék jelenlétét mutatjuk ki. Még két óra hosszat tartó visszafolyató hűtővel való melegítés sem változtat ezen az arányon. Ezért további 15 g paraformaldehidet és 25 g N-metil-anilin trifluor-acetátot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 5 óra hoszszat melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával. Végül még 15 g paraformaldehidet és 25 g N-metil-anilin trifluor-acetátot adunk HU 200440 B 35 °C 10
