200440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ariloxi-cikloalkanol-amino-alkilén-arilketon-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 HU 200440 B 18 hozzá, és a reakcióelegyet további 5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtó alkalmazásával, ekkor 6 : 90 arányban van a reakcióelegyben a kiindulási anyag/végtermék. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és 1 liter etil-acetáttal, valamint vizes sósav oldattal extraháljuk. A szerves fázist vizes sósav oldattal, (ekkor a fázis szétválás nem látható, ezért Celite-párnán átszűrjük) vízzel és vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd á szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva enyhén színes, szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot éterrel trituráljuk és szűrjük. Szárítás után 130 g (0,39 mól) körülbelül 3% kiindulási anyaggal szennyezett, terméket kapunk. Termelés körülbelül 60%. Olvadáspont: 129-131 °C. B. eljárás 4 g N-tozil-indolon, 1,16 g dimetil-amin-hidroklorid 1,36 g (36-38%-os oldat) vizes formaldehid és pár csepp koncentrált sósav keverékét 4 ml dimetil-éterben (DME) melegítjük 6 óra hosszat, visszafolyató hűtő alkalmazásával. Még 250 mg dimetil-amin hidrokloridot, 270 mg vizes formaldehidet és egy csepp koncentrált sósavat adunk hozzá, a reakcióelegyet 3 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyhez 500 mg nátrium-acetát • 3H20-t adunk, majd 1,5 óra hosszat melegítjük viszszafolyató hűtő alkalmazásával. Az elegyet vízzel és etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist vízzel, majd vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. A szerves fázis szárítása és bepárlása után a kapott szilárd anyagot éterrel trituráljuk és megkapjuk a kívánt terméket, amely kevésbé tiszta, mint az A. eljárás szerint kapott termék. Hasonló módon eljárva, csupán a reakciópartnerek megváltoztatásával, az alább felsorolt vegyületeket is előállíthatjuk: 6.7- dihidro-2,3-dimetoxi-5-metilén-l-tozil-l(H)-indol-4(5H)-on, 6.7- dihidro-3-metoxi-5-metilén-l-tozil-l(H)-indol-4-(5H)-on. 8. példa 2-metilén-l-tetralon 164,5 g 1-tetralon körülbelül 400 ml tetrahidrofuránban készült oldatához négy részletben 243 g N-metil-anilin trifluor-acetátot és 99 g trioximetilént adunk 3,5 óra alatt, és a keveréket 20 órán keresztül melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Az elegyet lehűtjük, etilén-oxid és víz között megosztjuk, a fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist kétszer extraháljuk etilén-oxiddal. Az egyesített etilén-oxidos fázisokat vízzel, nátrium-hidrogénkarbonáttal, majd sósvizzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk néhány futammal, 10-20 g diklór-metánt használva futamonként. A gyorsan mozgó anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk és így megkapjuk a kívánt 2-metilén-l-tetralont. Hasonló módon eljárva előállíthatjuk a következő anyagokat is: 2-metilén-6-metil-1-tetralon, 6,7-dimetoxi-2-metilén-1-tetralon. 9. példa (lcC,2oC,3ű)-6,7-dihidro-5-{[(2-hidroxi-3-tenoxi-ciklopentil)-amino]-metil}-2-metil-lH-indol-4(5H)-on hidroklorid A 7. példa C lépésének A. eljárása szerint előállított cC-metilén-ketont (140 g, körülbelül 3%-os szennyezéssel) és 81 g (lű,2ö,5cC)-2-amino-5-fenoxi-ciklopentanolt 50 ml etilacetáttal összekeverünk, majd 3 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezen a hőmérsékleten egy órán belül elérünk egy egyensúlyi állapotot, 25 : 27 arányú kiindulási anyag/végtermék tartalommal. A reakcióelegyet egy napig szobahőmérsékleten tartva 13 : 73 arányú kiindulási anyag/végtermék összetételt kapunk. Ehhez a reakcióelegyhez 45 g koncentrált sósavat adunk és az elegyet 20 percen keresztül melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazáséval. Egy éjszakán ét szobahőmérsékleten állni hagyjuk az elegyet, a kívánt hidrogénklorid sót szűrjük, így 200 g N-tozil intermediert kapunk. A hidrogénklorid só 190 g-jét vizes nátrium-hidroxidban (300 ml 50%-os nátrium-hidroxid 200 ml vízben) és 1,9 metanolban oldjuk melegítés közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk a metanol többségének eltávolítása céljából. A terméket 1 liter etil-acetáttal extraháljuk és az etil-acetátos oldatot 300 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva erősen viszkózus anyagot kapunk. Ezt az anyagot 500 ml etanolban oldjuk és lassan, keverés közben 50 ml koncentrált sósavat adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot szűrjük és szárítjuk, ekkor első termelésként 80 g terméket kapunk. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiával analizálva 34 : 63 diasztereomer arányt találunk, az anyalúgban található erősen feldúsulva a másik diasztereomer. Az anyalúgból újabb 20 g terméket nyerünk, és az egyesített szilárd anyagot (100 g) 50 ml etanollal és 400 ml etil-acetáttal feltárjuk. A kicsapódott szilárd anyagot szűrjük, szárítjuk, ekkor 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
