200440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ariloxi-cikloalkanol-amino-alkilén-arilketon-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 200440 B 10 kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd toluolból átkristályositjuk. Olvadáspont: 94-96 °C. ‘H NMR (CDCh) 1,88 (m, 4, CH2CH2), 2,4 (m, 3, NH2 és OH), 3,2 (m, 1, C2-H), 3,98 (m, 1, Cl-H), 4,5 (dd, 1, J - 5, J ~ 9, C5-H), 6,7-7,4 (m, 5, Ar). 3. példa (lcC,2cC,5ß)-2-amino-5-fenoxi-penta.nol hidroklorid A lépés: cisz-N-6-oxabiciklo(3.1.0)nex-2-il-acetamid 120 g (0,06 mól) 3 acetamido-ciklopentént 215 g 3-klór-perbenzoesavval kezelünk, Vince and Daluge [J.Med.Chem. 17, 578 (1974)] módszere szerint. 84 g terméket kapunk. Olvadáspont: 92,5-93 °C. B lépés: (lc£,2c£,3ß)-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-ciklopentil)-acetamid Nitrogéngáz bevezetésére szolgáló szeleppel, kondenzátorral és tölcsérrel ellátott 250 ml-es háromnyakú gömblombikba 1,7 g (0,071 mól) nátrium-hidridet és 30 ml száraz dimetil-formamidot adagolunk. Ehhez a szuszpenzióhoz 13,0 g (0,138 mól) fenol 50 ml dimetil-formamidban készített oldatát adagoljuk cseppenként. A reakció végbemenetele után, amit a reakcióelegy lecsillapulásán látunk, 10 g (0,071 mól) cisz-N-6-oxabiciklo(3.1.0)hex-2-il-acetamid 45 ml dimetil-formamidban készült oldatát adjuk hozzá és a reakcióelegyet 145-150 °C, hómérsékletre melegítjük. (Belső hőmérséklet.) A reakció előrehaladását gázkromatográfiával (200 °C, SE-42 oszlop) vagy 1H NMR-rel [a reakcióelegy kis mennyiségét sósvízzel hígítjuk és deuterokloroformmal (CDCh) extraháljuk] követjük, a 53,55-nél lévő, epoxidra jellemző szinglet eltűnése jelzi, hogy végbement a reakció. 2,5 óra múlva, a reakcióelegyet körülbelül 400 ml jeges vízre öntjük, és az elegyet ötször 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat sósvízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és olajos maradékig bepároljuk. Az olajat éterrel trituráljuk, a kristályosodás megindítása végett, majd ciklohexánt adunk hozzá, hogy teljessé váljék a kristályosodás. A kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, levegőn szárítjuk, ekkor 9,6 g terméket kapunk. Olvadáspont: 123-125,5 °C, etil-acetátból vagy acetonitrilból való átkristályosítás után. C lépés: (lcC,2oC,5B)-2-amino-5-fenoxi-ciklopentanol hidroklorid és a szabad bázis A B lépés szerint előállított acetamidból 9,5 g-ot (0,04 mól), 125 ml metanolt és 125 ml 3N sósavat visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 óra hosszat forralunk, nitrogénatmoszférában, ekkor iszapszerű kristályos terméket kapunk. A kristályokat szűréssel elkülönítjük, kevés metanollal mossuk és vákuumban szárítva 7,5 g (81%) amin-hidroklorid sót kapunk, olvadáspontja: 215-217 °C. Az analízis kedvéért egy kis mintát izopropil-alkoholból átkristályositunk, olvadáspontja: 215-217 °C. A szabad bázist a hidroklorid sóból úgy izoláljuk, hogy a hidrokloridot 150 ml éter és 75 ml 1M kálium-karbonát között megosztjuk, majd bepároljuk az éteres fázist. Ekkor fehér kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja: 90-91 °C. 4. példa (lß,2cC,5ß)-2-amino-5-fenoxi-ciklopentanol A lépés: Cisz-2-fenoxi-6-oxabiciklo (3.1.0)hexán 7,05 g (37,5 mmól) fenolt, 7,85 g (30 mmól) trifenil-foszfint és 2,5 g (25 mmól) (lŰ,2cC,5/3)-6-oxabiciklo(3.1.0)-ciklohexán-2-ol-t nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten összekeverünk. 6,05 g (30 mmól) diizopropil-azodikarboxilátot ugyanannyi térfogat tetrahidrofuránnal (THF) összekeverünk, és cseppenként hozzáadjuk a jeges fürdőre tett reakcióelegy he z. A reakcióelegyet 24 óra hoszszat szobahőmérsékleten keverjük. 30% (3,5 ml) hidrogén-peroxidot adunk hozzá, majd 100 ml toluollal hígítjuk és 20% (100 ml) nátrium-tioszulfáttal, kétszer 50 ml IN nátrium-hidroxiddal, végül 100 ml sósvizzel mossuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, amíg fehér szilárd anyagot nem kapunk. Kugelrohr desztillációval 100-115 °C-nál (0,1 mm) fehér kristályos anyag két frakcióját kapjuk (2,8 g és 3,5 g). Vékonyróteg-kromatográfiával (CHCh) lassan mozgó szennyeződést látunk. A reakcióedény maradéka nem tartalmaz terméket, vékonyréteg-kromatográfiás (CHCh) meghatározásunk szerint. Az egyesített desztillált termékeket kétszer 100 ml forró hexánnal extraháljuk, ekkor oldhatatlan, UV fényt nem abszorbeáló maradékot kapunk. Az oldat bepárlása után 4,2 g (95%) fehér kristályos szilárd anyag marad vissza. Ezt az anyagot oszlopkromatográfiával, szilikagélen (Merck), kloroformmal tisztíthatjuk, de tisztítás nélkül is vihetjük tovább a következő reakciólépésbe. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
