200440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ariloxi-cikloalkanol-amino-alkilén-arilketon-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 HU 200440 E 12 B lépés: (lű,2cC,5ű)-2-Azido-5-fenoxi-ciklopentanol Az A lépésben elkészített cisz-epoxid 3.5 g-ját (0,02 mól) 50 ml etanolban oldjuk. 5 3.5 g (0,054 mól) nátrium-azidot és 0,48 g ammónium-kloridot (0,009 mól) 8 ml meleg vízben oldunk, és ezt az oldatot hozzáadjuk az előbb készített etanolos oldathoz. A reakcióelegyet nitrogénatmoszféréban melegítjük 10 visszafolyató hűtő alkalmazásával, a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiával (SS2) figyeljük. 16 óra után a reakcióelegyet 150 ml kloroformmal és 100 ml sósvízzel hígítjuk. A vizes fázist 50 ml kloroformmal ext- 15 raháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sósvízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A kívánt terméket világossárga olaj formájában kapjuk, vékonyréteg-kromatográfiával vizsgálva ho- 20 mogén, a következő lépésbe tisztítás nélkül vihetjük tovább. Termelés: 3,7 g (85%). roformban oldott brómot adunk hozzá cseppenként. (A kloroformos bróm oldat 1 mólos koncentrációjú.) 30 percig tartó keverés után az oldatot bepárolva, megkapjuk a terméket. B lépés: 2-(dibenzil-amino)-4-fenoxi-ciklobutanon Az A lépésben kapott hidrobromid sót klorofom és telített nátrium-hidrogén-karbonát között megosztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd olajos maradékig bepároljuk. Az olajat dimetil-formamidban oldjuk (1 mólos koncentrációban) és 2 ekvivalensnyi, 1 mólos dimetil-formamidos nátrium-fenoxi oldattal kezeljük gőzfürdőn, 6, óra hosszat. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, sósvizzel hígítjuk és négyszer 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist sósvizzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva olajszerű terméket kapunk. C lépés: (lű,2oC,5/3)-2-Amino-5-fenoxi-ciklopentanol hidroklorid A B lépésben előállított azid 4,1 g-ját (0,019 ml) 100 ml etanolban oldjuk és 5 ml koncentrált sósavat, valamint 5 g 5%-os csontszenes palládiumot adunk hozzá. A keveréket hidrogéngázzal rázzuk 385000 Pa nyomáson 24 óra hosszat. Az azid teljes redukcióját vékonyréteg-kromatográfia jelzi. A reakcióelegyet átszűrjük egy Celite-párnán és a katalizátort forró etanollal átmossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így fehér kristályos szilárd anyagot kapunk.. Etanolból átkristélyosítva 233-234,5 °C olvadáspontú terméket kapunk. D lépés: (l/3,2oC,5ű)-2-Amino-5-fenoxi-ciklopentanol A B lépésben kapott azid 9,3 g-ját (0,042 mól) 900 mg 5%-os csontszenes palládiumot és 150 ml etanolt egy Parr edényben 350 000 Pa nyomáson hidrogénezünk. 6 óra után vékonyréteg-kromatográfia (SS2) jelzi a teljes redukciót. A reakcióelegyet egy Celite-párnán átszűrjük és a szűrletet vákuumban bepárolva, fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt körülbelül 80 ml vizhől átkristályosítjuk és a kapott fehér tűs kristályos terméket szűréssel elkülönítjük. Olvadáspont: 123-125 °C. 5. példa (IcC, 2cC, 4ß)-2-amino-4 -fenoxi- ciklobu tan ol A lépés: 2-(dibenzil-amino)-4-bróm-ciklo-butanon-hidrobromid 2-(dibanzil-amino)-4-bróm-ciklobutanont kloroformban oldunk, 1 mólos koncentrációjú oldatot létrehozva és egy ekvivalensnyi, klo- 8 25 C lépés: (loC,2oC,4ß)-2-amino-4-fenoxi-ciklobutanol A B lépésben kapott terméket 1 mólos koncentrációban etanolban oldjuk. Az etanol 30 1 ekvivalensnyi sósavat tartalmaz. 10% csontszenes palládiumot adunk hozzá, (a ciklobutanon súlyára számítva 10%) és a keveréket Parr-edényben 415 400 Pa nyomáson 15 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort kiszűr- 35 jük és a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, a kapott szilárd 40 anyagot gyors folyadékkromatográfiával, kloroform : metanol : koncentrált ammónium-hidroxid 75 : 10 : 1 arányú elegyével tisztítjuk. Hasonló módon, a reakciópartnerek meg- 45 változtatásával előállíthatjuk a 2-amino-4- -(helyettesített-fenoxi)ciklobutanol analógokat is. 50 6. példa 6,7-dihidro-2-metil-benzo[b]tiotén-(5-metilén)-(5H)-4-on 55 A lépés: 3-hidroxi-2-(2-oxopropil)-2-ciklohexén-l-on 4,34 kg (31,4 mól) porított kálium-karbonát 8,5 liter kloroformban készült szusz- 60 penziójához keverés közben 3,5 kg (31,2 mól) 1,3-ciklohexándiont adunk. Ehhez a keverékhez, jeges fürdő hőmérsékletén tartva, 2,9 kg (28,2 mól) 90%-os tisztításra számolva, klóracetont adunk nitrogénatmoszféréban, 1 65 óra hosszat tartó keverés közben. A reakció-
