200440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ariloxi-cikloalkanol-amino-alkilén-arilketon-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

7

HU 200440 B

8

Olvadáspont: 213-5 °C;

1H NMR (DMSO-ds) 1,45-2,45 (m, 4, CH2CH2), 3,3 (m, 1, C2-H), 4,15 (m, 1, cl-H), 4,5 (m, 1, C5-H),

5,9 (m, 1, OH, kicserélhető) 6,7-7,45 (5, m, Ar),

8,5 (br, s, 2, NH2).

D lépés: (loC,2ß,5ö)-2-amino-5-fenoxi-ciklopentanol

A B lépésben leírtak szerint előállított hidroxi-azidot a C lépésben leirtak szerint

hidrogénezzük, sósav kizárásával, ekkor

megkapjuk az ámint, amely vízből kristályosodik.

Olvadáspont: 99-100 °C;

»H NMR (CDCb-DMS0-d6-D20) 1,2-2,2 (m, 4,

CH2CH2), 3,0 (dd, 1 Jn=7, J=14, C2-H),

3,75 (dd, 1, Ji2=7, Ji^=5,

ClH), 4,4 (m, 1, C5-H),

6,65-7,4 (m,

5, Ar).

2. példa

(lß,2ß,5ß)-2-amino-5-fenoxi-ciklopen tanol

A lépés: (l/3,2/3,3/3)-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-ciklopentil)-p-nitrobenzamid

Az 1. példa D lépésében leírtak szerint előállított ciklopentil-amin 3,86 g-ját (0,02 mól) 75 ml tetrahidrofuránban 2,02 g (0,02 mól) trietil-aminban és 75 ml éterben oldjuk, ehhez az oldathoz 3,72 g (0,02 mól) p-nitrobenzoil-klorid tetrahidrofurán-éteres oldatát (25 ml, 1 : 1 arány) adjuk egyszerre. 10 perc után az 5,6 g fehér csapadékot, amely ennek a lépésnek a termékét és trietil-amin-hidrokloridot tartalmaz, szűréssel eltávolítjuk és éterrel mossuk. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, és a kapott szilárd anyagot éterrel trituráljuk, majd szűréssel elkülönítjük. 3,5 g anyagot kapunk. Az előzőekben kapott 5,6 g anyagot 100 ml vízbe rakjuk, 15 percig keverjük, szűréssel elkülönítjük és egyesítjük a később kapott 3,5 g anyaggal. Az egyesített terméket etanolból átkristályosltva 5,15 g (75%) analitikailag tiszta cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 204-206 °C;

IR (Nujol) 3310, 1640, 1600, 1550, 1520 cm'1;

XH NMR (CDCb-DMSO-ds) 1,6-2,5 (m, 4,

CH2CH2), 4,2 (m, 2, Cl.-H és C2-H), 4,58 (m, 1, C3-H), 5,52 (d, 1, J=3, OH), 6,7-7,5 (m,

5, Ar), 8,22 (AB kvartét, 4, J=9,5, 4-NOz-Ar).

B lépés: 2-(4-nitro-fenil)-(ő)-6-fenoxi-l-aza-3-oxabiciklo-[3.2.0)okt-2-én-hidroklorid

Egy keverővei, nitrogéngáz átbuborékoltatásával és hőmérővel ellátott száraz kétnyakű 15 ml-es gőmblombika 1,0 g (2,9 mmól), az A lépés szerint előállított p-nitrobenzoil-amidot és 10 ml frissen desztillált tionilkloridot adagolunk, A világossárga oldatot 40 °C hőmérsékletre melegítjük (belső hőmérséklet), a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromato gráfiával követjük. A reakcióelegy egy kis mennyiségéhez trimetil-szilánt adunk és követjük a ciklopentil hidrogén pozícióját és kapcsolódásét a fenoxi-szénatomon. Ezt a hidrogént 5 perccel reakcióidő után mint tiszta d-t figyeljük meg <55,5-nél, amely í5,8-nál multipletté válik, 2 óra után. A p-nitrobenzoil AB kvartét is elcsúszik i8,0-tól é8,4-re 2 óra után. A reakcióelegyet 125 ml vízmentes éterbe öntjük, nitrogénatmoszférában, állandó keverés közben. 30 perc után a kapott világossárga csapadékot szintereit üvegtölcséren összegyűjtjük és 0,85 g (80%) éterrel mossuk. Olvadáspont: 138-40 °C.

IR (Nujol) 2350 (br), 1655, 1600, 1590, 1535, 1460, 1390 cm"1;

Tömegspektrum (Cl)m/e 325 (m + 1).

C lépés: (lű,2/3,5ű)-2-amino-5-feno!d-ciklopentanol hidroklorid

A B lépés szerint előállított oxazolin

3,9 g-ját (10,8 mmól) visszafolyó hűtő alkalmazása mellett glim és 5N sósav 25 ml : 75 ml összetételű elegyével kezeljük, 24 óra hoszszat. A reakcióelegyet jeges fürdőn lehűtjük és a kapott 1,7 g (95%) fehér szilárd anyagot - amely vékonyréteg-kromatogréfiásan meghatározva p-nitro-benzoesav, olvadáspontja 235-238 °C - szűréssel eltávolítjuk és kevés vízzel mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így világos rózsaszín szilárd anyagot kapunk. A kívánt termék kristályait éterrel trituráljuk és szűréssel elkülönítjük: 2,1 g (85%) anyagot kapunk.

Olvadáspont: 214-216 °C.

Izopropanolból (körülbelül 75 ml) átkristályositva analitikailag tiszta terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 216-217 °C.

D lépés:

A szabad bázist úgy kaphatjuk meg, hogy a C lépésben leírtak szerint előállított terméket szobahőmérsékleten vízben oldjuk (körülbelül 19/10 ml arányban) és az oldatot 5N nátrium-hidroxiddal meglúgositjuk. Az oldatot jeges fürdőn lehűtjük és a kapott

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6