200423. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a sebgyógyulást gyorsító, IGF-II-t tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására
3 HU 200423 B 4 Az IGF-II egy 67 aminosavból álló fehérje, aminosav-szekvenciája pedig a következő: 5 10 H-Ala-Tyr-Arg-Pro-Ser-Glu-Thr-Leu-Cys-Gly- 15 20 -Gly-Glu-Leu-Val-Asp-Thr-Leu-Gln-Phe-Val- 25 30 -Cys-Gly-Asp-Arg-Gly-Phe-Tyr-Phe-Ser-Arg- 35 40-Pro-Ala-Ser-Arg-Val-Ser-Arg-Arg-Ser-Arg. 45 50-Gly-Ile-Val-Glu-Glu-Cys-Cys-Phe-Arg-Ser- 55 60 -Cys-Asp-Leu-Ala-Leu-Leu-Glu-Thr-Tyr-Cys-65 -Ala-Thr-Pro-Ala-Lys-Ser-Glu-OH A molekula diszulfidhidakat is tartalmaz, amelyek a következő cisztein-maradékok között létesülnek: Cys 9 - Cys 47 Cys 21 - Cys 60 Cas 46 - Cys 51. Az IGF-II-t az ismert rekombináns DNS-módszerek segítségével állíthatjuk elő. Ezeket az eljárásokat számos szabadalom, így a 176,341, a 128,733 és a 123,228 számú európai szabadalmi leírás valamint a W085/00831 számon közzétett PCT szabadalmi leírás írja le. Úgy találtuk, hogy sebgyógyulás gyorsító hatásán túl a helyi IGF-II kezelés kísérő hatásképpen a sebgyógyulás minőségét is javítja. A fentiek szerint a helyi IGF-II kezelés 1) növeli a kollagén kicserélődését (több új kollagén molekuls keletkezik, miközben több régi kollagén molekula bomlik le); 2) serkenti a fibroblasztok .beszivárgását’; 3) biztosit ja a sebek teljesebb epitelizációját; 4) növeli a seb tisztaságét (vagyis elősegíti az idegen anyagok fagocitozisát a seb belsejében). Továbbá, habár ismert, hogy az IGF-II inzulinszerű aktivitással is rendelkezik, a sebgyógyulás gyorsításához szükséges dózisban helyileg alkalmazott IGF-II nem befolyásolja a szérum glükózszintjét, azaz nincs szisztémás inzulinszerű aktivitása. Az IGF-II igen sokféle seb kezelésében hatékony. IGF-II-vel kezelhető sebtipusok például a következők: kémiai anyagok, illetve hőhatás okozta égési sebek; bőrátültetési donor- és transzplantációs helyek; a bőrön található fekélyek, ideértve - de nem kizárólag - a felfekvés miatti, a diabetikus, a stasis vasculare és a necrobiosis lipoidicum során kialakuló fekélyeket; a sebészeti beavatkozások során előállitott sebek, nyitott sebek, ideértve - de nem kizárólag - a hasi, a combon levő és a mellkasi sebeket; a szaruhártya-sérülések és -átültetések, a foghúzások és a szájsebészeti beavatkozások miatti se- 4 bek; a nyálkahártya sérülései, ideértve - de nem kizárólag - a gasztrointesztinális rendszerben (fekélyes vastagbélgyulladás) és a hólyagban előfordulókat; .valamint a kötőszövet számos egyéb sérülései, például a horzsolások. A találmány szerinti készítmények lokális kezelésekre szolgálnak. Jellemző kiszerelési módjuk a kenőcs, a krém, a zselé. A találmány szerint eljárva a legelőnyösebb kiszerelési mód a kenőcs. Kenőcsöket akár: 1) egy olajtartalmú alapanyag, például egy kötött olajból, vagy szénhidrogénből felépülő anyag, mint a fehér vazelin, vagy az ásványi olaj; vagy akár: 2) egy abszorbeáló alapanyag, például egy vízmentes anyagból vagy anyagokból felépülő, vizet megkötni képes abszorbens, például a vízmentes lanolin felhasználásával készíthetünk. Szokásos módon, az alapanyag (legyen akár olajtartalmú, akár abszorbens) összeállítását követően adagoljuk az aktív komponenst (IGF-II), a kívánt koncentráció eléréséhez szükséges mennyiségben. A krémek olaj/víz emulziók. Olajos fázisból (belső fázis) és vizes fázisból (folytonos fázis) állnak: az előbbit általában kötött olajok, szénhidrogének és hasonló anyagok, mint a viaszok, a vazelin és az ásványi olaj; az utóbbit víz és bármely vízben oldható anyag, például a hozzáadott sók alkotják. A két fázist egy emulgeáló anyag stabilizálja: ez lehet például egy felületaktív anyag, mint amilyen a nátrium-lauril-szulfát; vagy hidrofil kolloidok, mint amilyenek az akácia kolloid agyag, a Veegum, és más, hasonló anyagok. Szokásos módon, az emulzió elkészítése után adagoljuk az aktív komponenst (IGF-II), a kívánt koncentráció eléréséhez szükséges mennyiségben. A gélek alapanyagául valamely olajos anyagot, vizet, vagy valamely emulzió-, illetve szuszpenzió-jellegű alapanyagot választunk, mint amilyenek az előbb említett alapanyagok. Ehhez gélképzó szert adunk, amely térhálót képez az alapanyagban, növelve annak viszkozitását. Gélképzó szerek például a hidroxi-propil-cellulóz, az akrilsav-polimerek, és a hasonló anyagok. Szokásos módon, az aktiv komponenst (IGF-II) a gélképző szer hozzáadását megelőzően, a kívánt koncentrációban adagoljuk a készítményhez. A találmány szerinti készítménybe kevert IGF-II mennyisége nem meghatározó; az IGF-II koncentrációjának mindössze abba a tartományba kell esni, amely lehetővé teszi, hogy a készítménynek a szükséges IGF-II mennyiséget tartalmazó adagját a sebzónában könnyen felhasználhassuk. A készítmény sebkezelésre alkalmazandó, szokásos mennyisége a seb nagyságának, valamint a készítmény ÍGF-II koncentrációjának függvénye. Általánosságban, a készítményt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
