200344. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szialozil-glicerid-származékok előállítására
HU 200344 B Az idegrendszer léziós eredetű megbetegedései nehezen kezelhetők, alig van gyógyszer az ilyen kórképekre. Jelenleg csak egy természetes glikolipid (gangliozod) „Cronassial név alatt (52-34912 számon nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés) és egy vitamin-jellegű készítmény „Macobalamin név alatt vannak klinikai használatban. Ezek hatása azonban nem kilégítő, ezért égető szükség van sokkal hatékonyabb gyógyszerek kifejlesztésére. Az igény kielégítése érdekében végzett kutatás eredményeként korábban kifejlesztettük az (A) általános képletű szialoil-glicerolipideket, amelyek alkalmasak idegrendszeri megbetegedések kezelésére (62-283491 számú, 1-125394 számon nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés). Az általános képletben R* hidrogénatomot vagy acetilcsoportot, R2 alkálifématomot, hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelenthet, n értéke pedig 1 és 30 közötti egész szám lehet. A természetes vegyületekben általában több az észter-, mint az éter-kötés. Mivel a szialozil-glicerolipidek a glicerin két szénatomján is éter-kötést tartalmaznak, ezek a vegyületek nem mindenben feleltek meg az élő szervezettel való összeférhetőség követelményének és nem kívánatos immunreakciőt is okozhattak. Ugyanakkor az éter-kötésekre nehéz megfelelő védőcsoportot találni az előállítás során, így előállításuk is nehézségekbe ütközik. A találmány tárgya eljárás új vegyületek előállítására, amelyek alkalmasak idegrendszeri megbetegedések kezelésére, összeférhetők az élő szervezettel és egyszerűen állíthatók elő. Intenzív kutatást folytatva úgy találtuk, hogy a szialinsavat tartalmazó lipidszármazékok glicerin-csoportjának 1-es és 2-es szénatomján észter-kötést kialakítva, a fenti cél elérhető. Hatásos adagjuk felnőtteknek napi 0,1-100 mg lehet. Találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű szialozil-glicerid-származék, ahol R1 hidrogénatomot vagy XCH2CO- általános képletű csoportot (X halogénatom), R2 alkálifématomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoprotot, R3 -CO(CH2)mCH3- csoportot R4 -CO(CH2)nCH3 csoportot jelent, m és n pedig 10 és 14 közötti egész szám lehet, előállítására egy (3) és egy (6) általános képletű vegyület reagáltatásával, továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (ül) általános képletű szialozil-glicerid-származék előáUítására, ahol R* rövid szénláncú alkilcsoportot, R2 -CO(CH2)mCH3- csoportot, R3 -CO(CH2)nCH3- csoportot jelent, m és n pedig 10 és 14 közötti egész szám lehet, oly módon, hogy egy kapott, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (II) általános képlett! vegyületről eltávolítjuk a monohalogénacetíl-csoportot, ahol R* XCH2CO- csoportot (X halogénatomot), R2 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R3 -CO(CH2)mCH3- csoportot, R4 -CO(CH2)nCH3- csoportot jelent, m és n pedig 10 és 14 közötti egész szám lehet, valamint eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (V) általános képletű szialozil-glicerid-1 származékok előállítására, ahol M alkálifématomot, R* -CO(CH2)mCH3- csoportot, R2 -CO(CH2)nCH3- csoportot jelent, m és n pedig 10 és 14 közötti egész lehet, oly módon, hogy egy kapott (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (IV) általános képletű vegyületet, ahol R* 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R2 -CO(CH2)mCH3- csoportot, R3 -CO(CH2)nCh3- csoportot jelent, m és n pedig lOvagy 14 közötti egész szám lehet, lúgos vizes oldattal kezeljük. Az R2 alkálifématom az (I) általános képletben előnyösen nátriumatom, a akilcsoport pedig előnyösen metücsoport Az m és n az (I) általános képletben előnyösen 14 lehet A találmány szerinti vegyület előállítása az [A] reakcióvázlat szerint történhet ahol MCA= monoklóracetil-csoport, Bn = benzil-csoport Az (7), (8), (9), (10), (11) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű vegyületek körébe tartoznak. A (2) általános képletű vegyület az (1) képletű vegyület CH3(CH2)nCOX általános képletű savhalogeniddel való észteresítése útján állíthatók elő. Itt n 10 és 14 közötti egész szám lehet X pedig halogénatomot jelent A savhalogenid lehet például tetradekanoil-klorid, amelyet szükség esetén egy tercier bázissal, például trimetÚ-aminnal együtt oldószerben, például vízmentes piridinben, diklór-metánban, diklór-etánban, tetrahidrofuránban, etilacetátban, dimetil-formamidban vagy kloroformban alkalmazunk 0-80 'C közötti hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten, mintegy 6 órától egy hétig terjedő időn át A savklorid alkillánca elágazó is lehet Savhalodenidek keveréke is használható. A jó kitermelés szempontjából X előnyösen klóratom. Az (1) általános képletű vegyületek a kereskedelmben beszerezhetők, előállítása jól ismert eljárásokkal történik. Bár az (1) általános képletű vegyületek benzilcsoportja helyett különböző egyéb szubsztituensek is használhatók a benzilcsoport a kitermelés szempontjából igen előnyös. A (3) általános képletű vegyületek a (2) általános képletű vegyietekből állíthatók elő a benzilcsoport lehasításával. A benzilcsoport eltávolítása céljából egy (2) általános képletű vegyületet katalizátor (például Pd-C = aktív szénre kötött palládium) jelenlétében oldószerben (például etilacetát, metanol, etanol, tetrahidrofurán vagy ecetsav) áramló hidrogénnel kezeljük 0 és 40 *C közötti hőmérsékleten (például szobahőmérsékelten) 5 órától 5 napig teijedő időtartamig. A (4) általános képletű vegyieteket N-acetil-neuraminsavból (=szalinsav) állíthatjuk elő. A (4) általános képletű vegyületek szialinsavból kiinduló előállításának eljárása jól ismert A (4) általános képletű vegyietek is jól ismertek, és akereskedelemben kaphatóak. Az (5) általános képletű vegyületek a (4) általános képletű vegyületek vízmentes monohalogén-ecetsavval történőkezelésével állíthatókelő. Areakció a szokásos módon, vízmentes körülmények között végezhető. Oldószerként dimetil-formamid használata el2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
