200344. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szialozil-glicerid-származékok előállítására
HU 200344 B őnyös. A hőmérséklet -10 *C és 40 *C között lehet, szokásosan szobahőmérsékleten. A reakció ideje 1 órába 3 napig terjedhet A (6) általános képlett! vegyOletek az (5) általános képletű vegyületek gázhalmazállapotú hidrogén-halogeniddel, jégfürdőben, oldószerben történő reagáltatásával állítható elő. Az alkalmazható oldószerek lehetnek acetil-halodenidek (például acetil-klorid) éppúgy, mintdiklór-etén és diklór-metán. Ahidrogénhalogenid előnyösen gázhalmazállapotú hidrogénlogeniddel való telítés után a reakciót -20 'C és 30 "C közötti hőmérsékleten, 5 órától S napig terjedő ideig folytatjuk A (7) általános képletű vegyületek egy (3) általános képletű vegyQlet és egy (6) általános képletű vegyület reagál tatásával lehet előállítani előnyösen katalizátor (például higany(II)-bromid vagy higany(II> cianid) jelenlétében, oldószerben (például diklór-metánban, diklór-etánban, dimetil-formamidban, acetonitrilben, nitrometánban vagy tetrahidrofuránban), - 10 *C és 50 *C közötti hőmérsékleten, például 30 perctől 10 órán át A kitermelés szempontjából a (6) általános képletű vegyület esetében X előnyösen klóratomot, az R észterésítő csoport pedig előnyösen * metil-csoportot jelent. Az így előállított (7) általános képletű vegyOletek az alfa- és béta-sztereoizomerek elegye. Az előállított (7) általános képletű vegyületet ezután tiokarbamiddal vagy hasonló vegyülettel reagáltatjuk a monohalogén-acetát-csoport eltávolítása céljából és így krqrjuk a (8) és (9) általános képletű vegyOletek keverékét, azaz az alfa- és béta-típusú vegyületek keverékét. Az oldószer piridin, metanol, etanol, tetrahidrofurán vagy más hasonló vegyület lehet A hőmérsékelt 30-100 *C lehet előnyösen szobahőmérséklet körül. Areakció időtartama lOperctől 3 napig, különösen előnyösen 30 perctől 1 napig terjedhet A (8) és (9) általános képletű vegyületeket lúgos alkálifém-hidroxiddal, például nátrium-hidroxiddal , oldószerben, például tetrahidrofuránban kezelve a , (10) és (11) általános képletű vegyületeket nyerjük. A reakciót szokásos módon, jégfürdőben hűtve valósítjuk meg. Areakció időtartama mintegy 10 perctől 2 napig, például 30 perctől 1 napig terjedhet A találmányt az alábbi példákon keresztül mutatjuk be. 1 1. példa l,2-Di-0-tetradekanoil-3-0-benzil-Sn-glicerín [(2) általános képletű vegyület, m=n=12] előállítása 430 g (17,4 mmól) tetxadekanoil-kloridot adunk 20 ml, az (1) képletű vegyületből 1,27 g-ot (6,98 mmól) tartalmazó vízmentes piridines oldathoz, majd az elegyet szobahőmérsékleten 3 napig keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a reakcióelegyet 300 ml etilacetátban feloldjuk. Az oldatot 0,1 n sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfáttal vízmentesítjük. Az oldószer elpárologtatósa után 63 g olajos terméket kapunk. A terméket szilikagél-oszlopon tisztítjuk (Merck Kieselgél 60, hexán/etiléter=20:1-től 10:1-ig) és 3,88 g (6,44 mmól) cím szerinti (2) képletű vegyületet kapunk. Akiter-3 melés 92,1%. A kapott - cím szerinti - (2) általános képletű vegyület fizikai jellemzői a következők: 500 MHz, ’H-NMR, CDCI3, TMS, 8:0379 (3H, t,J»8,0Hz,CH3);0,883(3H,t,J=7,0Hz,CH3);1354 (40H, m, CH2X20); Ij600 (4H, m, CH2-3’x2); 2,275 * (2H, t, J=7,7Hz, CH2-2*); 2317 (2H, t, J=7,5 Hz, CH2-2’); 3378 (1H, dd, J=ll,6,5,1 Hz, H-3); 3,602 (lH,dd,J=ll,6,5,lHz,H’-3);4,190(lH,dd,J=ll,9, 6,4 Hz, H-l); 4344 (1H, dd, J=ll,9,3,9 Hz, H’-l); 4338 (2H, dd, J=203,12,1 Hz, 0-CH2); 5339 (1H, m, CH-2). 2. példa 13-Di-O-tetradekanoH-Sn-glicerin [(3) általános képletű vegyület, m=n=12] előállítása 3,08 g (5,10 mmól) (2) általános képletű vegyületet 40 ml etilacetátban feloldunk, az oldathoz 300 mg palládium/szén katalizátort (10% palládium aktív szénhez kötve) adunk és hidrogén-atmoszférában, szobahőmérsékleten két napig keverjük. A reakcióelegyet Celite-n megszűrjük, a maradékot kloroformmal mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot petroléterből átkristályosítjuk. 2,51 g (4,89 mmól) cím szerinti (3) általános képletű vegyületet nyerünk. Akitermelés 95,9%. A vegyület fizikai tulajdonságai: 500 MHz, ‘H-NMR, CDCI3, TMS 8:0,880 (6H, t, J=7,0 Hz, CH3X2); 1371 (40H, m, CH2x20); 1,613 (4H, m, CH2-3’x2); 2,044 (1H, m, HO); 2322 (2H, t, J=7,5 Hz, CH2-2’); 2344 (2H, t, J=73 Hz, CH2-2’); 3,729 (2H, d, J=4,4 Hz, CH2-3); 4336 (1H, dd, J=113, g,7Hz, H-l); 4319 (1H, dd, J=ll,9,4,6Hz, H’-l); 5,082 (2H,m,H-2). 3. példa (5-Acetamido-2,4,7,8,9-penta-0-klóracetil-33-di dezoxi-béte-D-glicero-D-galakto-2-nonulopiranozil) -sav-metilészter [(5) általános képletű vegyület, R=metil] előállítása 5,13 g 15,87 mmól) (4) általános képletű vegyületet oldunk 50 ml vízmentes dimetil-formamidban. Az oldathoz 133 g (19,04 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot és 2035 g (119,00 mmól) vízmentes monoklór-ecetsavat adunk, majd az elegyet argon-atmoszférában, szobahőmérsékelten 6 órán át kévéjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, az oldhatatlan terméket szűréssel összegyűjtjük és 500 ml kloroformban feloldjuk. Az oldatot konyahó-oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal vízmentesítjük. Az oldószert elpárolqgtatjuk és a maradékot szilícium-dioxid oszlopon kromatografálva tisztítjuk (Wako Gel C-300, kloroformtmetanol = 50:1). 4,8 g penta- és tetra-monoklóracetil vegyületet nyerünk: a kitermelés 43,9%. A kapott (5) általános képletű - cím szerinti - vegyületet a következő lépésben tisztítás nélkül használjuk fel. 4. példa (5-Acetamido-4,7,8,9-tetra-0-klóracetil-2-klór- 2,33-tridezoxi-béta-D-glicero-D-galakto-2-nonulopiranozil)-sav metilészter [(6) általános képletű vegyület, R=Me, X=C1] előállítása 1,80 g kirótt (5) általános képletű vegyületet 30 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
