200339. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-benzimidazolok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200339 B lg) példában leírtak szerint kezeljük etanolos sósavoldattal. így 66%-os termeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 248-250 ‘C-on olvad. 6. példa 5-acetil-7,7-dimetil-6,7-dihidro-2-trifluormetil-3H^H-pirrolo[23-í]benzimidazd 60 g polifoszforsavat, 1,6 ml trifluorecetsavat, 1Í8 g foszforpentoxidot és 4,0 g (18 mmól) l-acetil-5,6- diamino-3,3-dimetil-indolint (lásd 2b) példát) 7 órán át keverünk 150-160 *C-on Areakcióelegyet hagyjuk 90 *C-ra lehűlni, majd jégre öntjük, egy éjszakán át állni hagyjuk, majd szűrjük. így 1,7 g (termelés: az elméletileg számított 31%-a) cím szerinti vegyületet nyerjük, mely 290-291 'C-on olvad. 7. példa 7.7- dimetil-6,7-dihidro-2-trifluormetil-3H,5H-pir rolo[2;3-f]t«nrimidazol-dihidroklorid 1,7 g (5,7 mmól), a 6. példában leírtak szerint előállítóit vegyületet 40 ml 50%-os trifluorecetsavban 6 órán ál forralunk visszafoíyatás közben. Ezután jégre öntjük, díklórmetánnaí mossuk, ammóniával meglúgosítjuk, diklórmetánnal extraháljuk és az éxtraktumot bepároljuk, A maradékot acetonban felveszszük, feleslegben vett éteres sósavoldatot adunk hozzá és szűrjük. így 1,1 g (termelés: az elméletileg számított 59%-a) cím szerinti vegyületet nyerünk, mely 189-192 "C-on olvad. 8. példa 7.7- dimetil-6,7-dihidro-2-etil-3H,5H-pÍTTolo[2,3- fjbenzimidazol-dihidroklorid a) 12 g (28 mmól) l-acetil-5-amino-33-dimetil- 6-nitro-indolin (lásd 2a) példát) és 7 ml propionsavanhidrid keverékét 30 percen át melegítjük 120 *C- on. Ezután jégre öntjük és szikjük. így 8,1 g (termelés: az elméletileg számított 95%-a) l-acetil-3,3-dimetil-6-nitro-5-propionamido-indolint nyerünk, mely 178-180 'C-on olvad. b) Az előző, a) pontban leírztak szerint nyert vegyüld 7,5 g-ját (25 mmól) az le) példában leírt módszer szerint hidrogénezzük. így 6,1 g (termelés: az elméletileg számított 89%-a) l-acetil-6-amino-3,3-dimetil-5-propionamido-indolint nyerünk, mely 215— 219 *C-on olvad. c) 3,0 g (11 mmól) az előző, b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet az lg) példában leírtak szerint etanolos sósavoldattal kezelünk. így 2,7 g (termelés: az elméletileg számított 86%-a) cím szerinti vegyületet nyerünk, mely 256-258 ‘C-on olvad. 9 9. példa 7.7- dimetil-6,7-dihidro-2-(piridin-3-il)-3H5H-pir rolo[2,3-f]benzimidazol a) 3,6 g (15 mmól) l-acetil-5-amino-33-dimetil- 6-nitro-indolin (lásd 2a) példát) 150 ml diklórmetán, 5,1 g nátriumhidrogénkarbonát és 5,1 g nikotinoilklorid keverékét 6 órán át forraljuk visszafoíyatás 9 közben. Ezután vizet adunk hozzá, diklórmetánnal extraháljuk és az extraktumot bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsölve 3,7 g (termelés: az elméletileg számított 70%-a) l-acetil-33-dimetil-5-(nikotinoilamino)-6-nitro-indolint nyerünk, mely 251-251 *C- on olvad. b) Az a) pontban leírtak szerint előállított terméket az le) példában leírtak szerint hidrogénezzük, így 96%-os termeléssel olajos anyag alakjában az 1-acetil-6-amino-33-dimetü-5-(nikorinil-amino)-indolint nyerjük. c) A b) pontban leírtak szerint előállított vegyület 2,0 g-ját 40 ml tömény sósavban 3 árán át keverjük 90 *C-on. Ezután hagyjuk lehűlni, ammóniával meglúgosítjuk és szűrjük. így 03 g (termelés: az elméletileg számított 52%-a) cím szerinti vegyületet kapunk, mely 213-215 'C-on olvad. IQ. példa 5-acetil-7,7-dimetil-6,7-dihidro-2-(piridazin-4-il)- 3H5H-pirrolo[23-fl -benzimidazol 75 g polifoszforsavhoz 3,1 g piridazin-4-karbonsavat, 5,0 g (23 mmól) 1 -acetil-5,6-diamino-3,3-dimetil-indolint (lásd 2b) példát) és 22 g foszforpentoxidot adunk és 7 órán át melegítjük 150-160 ‘C-on. Ezután jégre öntjük, a pH-t ammóniával lúgosra állítjuk, diklórmetánnal extrahálunk és az extraktumot bepároljuk. így 3,6 g (termelés: az elméletileg számított 51%-a) cím szerinti vegyületet nyerünk sötétszínű szilárd anyag alakjában. A termék 255-256 'C-on olvad. II. példa 7.7- dimetü-6,7-dihidro-2-(piridazin-4-il)-3H,5H- pirrolo[23-f]benzimidazol-dihidroklorid A10. példában leírtak szerint előállított vegyületet az lg) példában leírtak szerint, etanolos sósavoldattal kezdve 45%-os termeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 234-236 ‘C-on olvad. 1242élda 7.7- dimetil-6,7-dihidro-2-(piridin4-il)-3H5H-pir rolo[2,3-f]benzimidazol 35 g lítiumalumínium hidrid 100 ml tetrahidrofu ránnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten 53 g (19 mmól) 7,7-dimetil-6,7-dihidro-2-(piridin-4-il)-3H5H-pirrolo[23-f]benzimidazol-6-onból készült oldatot csepegtetünk. Areakcióelegyet 6 órán át forraljuk visszafoíyatás közben, nátriumklorid-oldattal megbontjuk, diklórmetánnal és metanollal extraháljuk, szárítjuk, majd bepároljuk az extrtaktumot, végül pedig szilikagélen kromatografáljuk. 1,9 g (termelés: az elméletileg számított 38%-a) cím szerinti vegyületet eliiálunk. Olvadá^ont: 147-149 *C. 13. példa A12. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
