200339. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-benzimidazolok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200339 B 74,0 g (termelés: az elméletileg számított 95%-a) N- acetil-33-dimetil-indolint nyerünk, mely 99-101 *C- on olvad. b) 130 ml tömény kénsavhoz 5 *C-on 62,4 g (0,33 mól) N-acetil-33-dimetil-indolint adunk, majd hűtés közben 14,6 ml 100%-os salétromsav és 14,6 ml tömény kénsav elegyét csepegtetjük hozzá, egy órán át keverjük jéggel történő hűtés közben, majd jégre öntjük, szűrjük és 2-propanolból átkristályosítjuk. így 68.8 g (termelés: az elméletileg számított 89%-a) N- acetil-3,3-dimetil-5-nitro-indolint nyerünk, mely 172-174‘C-on olvad. c) 50,0 g (0,21 mól) N-acetil-33-dimetíl-5-nitroindolin 500 ml metanol és 500ml tetrahidrofurán elegyével készített oldatát 5 ml Raney-nikkel jelenlétében, 40 *C-on és 102 * * 5 Pa hidrogénnyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyből a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük, így 363 g (termelés: az elméletileg számított 83%-a) N-acetil-5-amino-3,3-dimetil-indolint kapunk, mely 117-119 *C-on olvad. d) 44,0 g (0,22 mól) N-acetil-5-amino-33-dimetil-indolin és 60 ml ecetsavanhidrid keverékét 30 percen át melegítjük visszafolyatás közben, majd lehűtjük, jégre öntjük és szűrjük. Aszüredéket metanolban felvesszük és bázisos reakcióig nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk hozzá, szűrjük, szárítjuk és bepároljuk. így 48 g (termelés: az elméletileg számított 91%-a) 5-acetamido- l-acetil-3,3-dimetil-indolint nyerünk, mely 190-191 *C-on olvad. e) 60 ml ecetsavanhidridhez 24,6 g (0,0 mól) 5- acetamido-l-acetil-33-dimetil-indolint adunk és hűtés közben 5,0 ml 100%-os salétromsavat csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet még 30 percen át keverjük 25-30 *C-on, majd jégre öntjük és szűrjük. így 25.8 g (termelés: az elméletileg számított 89%-a) 5- acetamido-1 -acetil-3,3-dimetil-6-nitro-indolint nyerünk, mely 222-224 ‘C-on olvad. f) 4,3 g 5-acetamido-l-acetil-33-dimetil-6-nitroindolint az le) példában leírt eljárás szerint hidrogénezünk és így 3,9 g (termelés: az elméletileg számított 100%-a) 5-acetamido-1 -acetil-6-amino-3,3-dimetil-indolint nyerünk, mely 88-90 ‘C-on olvad. g) 33 g 5-acetamido-1 -acetil-6-amino-3,3-dimetil-indolint 100 ml telített etanolos sósavoldattal 3 órán át forralunk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. így 3,4 g (termelés: az elméletileg számított 83%-a) cím szerinti vegyületet nyerünk, mely bomlás közben olvad 255-260 ‘C-on. 2. példa 7,7 -dimetil-13,6,7-tetrahidro-3H,5H-pinolo[2,3- f]benzünidazol-2-on-hidroklarid a) 373 g (0,13 mól) 5-acetamido-l-acetil-3,3-dimetü-6-nitro-indolin (lásd le) példát), 250 ml etanol és 500 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat keverékét 6 órán át keverjük 50 *C-on. Szűrés után 29,6 g (termelés: az elméletileg számított 92%-a) l-acetil-5-amino- 33-dimetil-6-nitro-indolint nyerünk, mely 220-221 *C-on olvad. b) 15,0 g (0,06 mól) l-&ceul“5-amino-33-dimetil- 6-nitro-indűlint hidrogénezünk 300 ml etanol és 100 ml tetrahidrofurán elegyében, 2 g Raney-nikkel jelenlétében, 30 ‘C-on és 105 Pa hidrogénnyomáson. Are-7 akcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, így 12 g (termelés: az elméletileg számított 91%-a) 1-acetil- 5,6-diamino-3,3-dimetil-indolint nyerünk olajos anyag alakjában. Ebből feleslegben alkalmazott éteres sósavoldattal a dihidrokloridot nyerjük, amely 238-240‘C-on olvad. c) 6,0 g (0,02 mól) l-acetil-5,6-diamino-33-dimetil-indolin-dihidrokloridot oldunk 50 ml 2 n sósavban. Ezen az oldaton keresztül 2 lkán át vezetünk foszgént, majd nitrogénárammal kiöblítjük, egy éjszakán át állni hagyjuk, szüljük, a csapadékot vízzel mossuk. így 4,7 g (termelés: az elméletileg számított 96%-a) 5-acetil-7-7-dimetil-1,2,6,7-tetrahidro- 3H3H-pirrolo[23-f]benzimidazol-2-ont nyerünk, mely 300 ‘C-nál magasabb hőmérsékleten olvad. d) 3,0 g (13 tnmól) 5-acetil-7,7-dimetil-1,2,6,7-tetrahidro-3H,5H-pirrolo[2,3-f]benzimidazol-2-ont 100 ml telített etanolos sósavoldatban 3 órán át fonalunk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. így 23 g (termelés: az elméletileg számított 74%-a) cím szerinti vegyületet nyerünk, mely 300 ‘C-nál magasabb hőmérsékleten olvad. 3. példa 7.7- dimetil-6,7-dihidro-2-fenil-3H3H-pinoloí23-fjbenzimidazol-dihidroklorid a) 5,0 g (0,02 mól) 1 -acetil-5-amino-3 3-dimetil- 6-nitro-indolin (lásd 2a) példát) 130 ml tetrahidrofuránban és 7,0 ml trietilamin elegyével készített oldatához 3,5 g (0,025 mól) benzoilklorid 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 6 lkán át forraljuk visszafolyatás közben, bepároljuk, vizet adunk hozzá, diklőr-metánnal extraháljuk, az extraktumot bepároljuk és a maradékot éterrel eldörzsöljük. így 6,4 g (termelés: az elméletileg számított 91%-a) l-acetil-5-benzamido-33-dimetil-6-nitro-inddint nyerünk, mely 186-187 *C-on olvad. b) Az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet a 2b) példában leút módszer szerint hidrogénezve kvantitatív termeléssel nyerjük az l-acetil-6-amino-5-benzamido-33-dimetil-indolint, mely 208-210 *C-on olvad. c) Etanolos sósavoldattal kezelve az lg) példában leírtak szerint, az előző b) pontban előállított vegyületből 97%-os termeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 273-275 ‘C-on olvad. 4. példa 5-acetil-7,7-dimetil-6,7-dihidro-3H3H-pinolo[23 -flbenzimidazol 3,0 g (0,1 mól) l-acetil-5,6-diamino-33-dimetilindolin-dihidroklorid (lásd 2b) példát) és 35 ml formamid keverékét 40 percen át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet bepároljuk, vizet adunk hozzá, diklórmetánnal extrahálunk, az extraktumot bepároljuk. így 2,6 g (termelés: az elméletileg számított 85%-a) cím szerinti vegyületet nyerünk, mely 214-216 *C-on olvad. 5. példa 7.7- dimetil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo[23-fIbenzimidazol-dihidroklorid A4, példában leírtak szerint előállított terméket az 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
