200338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-/(biciklusos heterociklusos)-metil- és hetero/-piperidinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200338 B (I-i-3) képletben az alkilcsoport 1-4 szénatomot tartalmaz. Az (I-i-4) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy vdamely (XXI) általános képletű köztiterméket C=X2 csoportot kialakítani képes reagenssel, például karbamiddal, tiokarbamiddal, 1,1*karbonil-bisz(lH-imidazol)-lal, halogén-szénsav(1-6 szäiatomot tartalmazó) alkilészterrel, foszgénnel, tiofiszfogénnel vagy halogén-szénsav-triklórmetil-észterrel reagáltatunk, az U reackióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakciővázlatban Ru jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Az (I-i-4-a) általános keletű vegyületek előállíthatók továbbá valamely (XXII) általános képletű köztitennék ciklizálásával, amely köztitennék viszont előállítható in situ valamely (XXHI) általános képletű reagensek és valamely (XXIV) általános képletű aminvegyűletnek a V reakcióvázlatban bemutatott reagáltatásával. Az U reakcióvázlat szerint reagáltatást, illetve a (XXII) általános képletű vegyületek gyűrűzárását célszerűen hajthatjuk végre egy alkalmas oldószerben, például egy éterben, például dieil-éterben vagy tetrahidrofuránban; egy halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban vagy triklőr-metánban; egy szénhidrogénben, például benzolban vagy metilbenzolban; egy alkoholban, például metanolban vagy etanolban; egy ketonban, például 4-meül-2-pentanonban vagy 2-propanonban; NJí-dimetil-formamiban; N,N-dimetil-acetamidban, illetve ezek elegyében, adott esetben egy bázis, például N,N-dietil-amin, egy alkáli- vagy földalkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát jelenlétéből. A reakciósebesség fokozása céljából célszerű lehet a reakcióelegy melegítése. Az (I-i-5) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (XXV) általános képletű köztiterméket valamely (XXVI) általános képletű savval vagy az utóbbi reakcióképes származékával gyűrűzárásnak vetünk alá. A reagáltatást a W ieakcióvázlatban mutatjuk be. A (XXV) és (XXVI) általános képletű vegyületek reagál tatását célszerűen közömbös oldószerben, így egy szénhidrogénben, például benzolban vagy metilbenzolban, vagy pedig egy alkoholban vagy vízben végezzük. Egyes esetekben célszerű lehet megemelt hőmérsékletek alkalmazása a reakcióidő csökkentése céljából. Az (I-i-7) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy is, hogy valamely (XXIX) általános képletű vegyületet valamely (XXXI) általános képletű ketonnal reagáltatunk, az Y reakcióvázlatban bemutatott módon. A (XXIX) és a (XXXI) általános képletű vegyületek reagál tatását egy alkalmas oldószerben, előnyösen egy szerves sav, például etándikarbonsav jelenlétében hajtjuk végre. Megemelt hőmérsékletek célszerűek lehetnek a reakcióidő csökkentése céljából. Valamely (XXXVII) általános képletű vegyületet ciklodeszurálásnak vetve alá (az A reakciővázlatban bemutatott módon) állíthatók elő az (I-i-11) általános képletű vegyületek. A (XXXVH) általános képletű vegyületek ciklodeszurálását például úgy hajthatjuk végre, hogy vala9 mely (XXXVII) általános képletű vegyületet egy alkalmas alldl-halogeniddel, előnyösen jód-metánnal reagáltatunk közömbös szerves oldószerben, így egy 1-6 szénatomot tartalmazó alkalmiban, például metanolban, etanolban, vagy 2-propanolban. Végrehajtható továbbá a ciklodeszulfurálás úgy is, hogy valamely (XXXVII) általános képletű vegyületet egy alkalmas fém-oxiddal vagy -sóval reagáltatunk alkalmas oldószerben a szakirodalomban jól ismert módszerekkel. így például az (I-i-ll) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatók, ha valamely (XXXVI) általános képletű vegyületet higany(II> vagy ólom(II)-oxiddal vagy -sóval, például higany(ü)-oxiddal, higany(ü)-kloriddal, higany(II> acetáttal, ólom(ITK)xiddal vagy ólom(ü)-acetátttal reagáltatunk. Egyes esetekben célszerű lehet a reakcióelegy hez kis mennyiségű kenet adagolni. Használhatók továbbá ciklodeszulfurálószerként metán-diiminek, különösen az N,N’-metán-tetrail-bisz(ciklohexil-amin) is. Az (I-i-12) általános képletű vegyületek előállíthatók valamely (XXXVni) általános képletű köztiterméket C-X2 csoportot kialakítani képes reagenssel kodenzálva, az AB reakciővázlatban bemutatott módon. Az (I) általános képletű vegyületek egyes funkciós csoportjai átalakíthatók más funkciós csoportokká ismert módszerekkel. A -B- helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek átalakíthatók a megfelelő, -B- helyén szulfinil- vagy szulfonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké oxidációs reakcióban, például úgy, hogy az előbbi vegyületek valamelyikét egy alkalmas oldószerrel, például kálium-perjodáttal vagy egy peroxiddal, így például -3-klór-perbenzoesawal vagy hidrogén-peroxiddal reagáltatjuk egy alkalmas oldószerben, így egy éterben, például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben; egy szénhidrogénban, például benzolban; vagy egy halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban vagy triklórmetánban, Ha szulfinilcsoportot kívánunk kialakítani, az oxidációs reakciót előnyösen alacsony hőmérsékleten, közel egy mólekvivalens oxidálószerrel hajtjuk végre, míg ha szulfonilcsoport kialakítása a cél, akkor az oxidációs reakciót szobahőmérsékleten vagy megemelt hőmérsékleten, az oxidálószert fölöslegben véve hajtjuk végre. Az iminocsoportot (azaz amikor például NR1, NR3 vagy NR5 jelentése iminocsoport) vagy aminocsoport (azaz amikor például Hét aminocsoporttal helyettesített) hordozó 0) általános képletű vegyületeknél az imino- vagy aminocsoport hidrogénatomját egy alkalmas helyettesítővel helyettesítjük a szakirodalomból jól ismert módszerekkel, így például N-alkilezéssel, reduktív N-alkilezéssel vagy acilezéssel. E módszerek közül számosat a későbbiekben részi tesebben ismertetünk. így például 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok vagy helyettesített 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok vihetők úgy be, hogy a kiindulási anyagot egy alkalmas N-alkilezőszerrel reagáltatjuk, a (VII) és az (I-c) általános képletű vegyületek közötti N-alkilezéisi reakciókra korábban már ismertetett módszerek valamelyikével, vagy pedig a kiindulási anyagot egy alkalmas megfelelő karbonilvegyülettel 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
