200338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-/(biciklusos heterociklusos)-metil- és hetero/-piperidinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200338 B reagál tatjuk reduktív N-alkilezéssel, az (I-c-1) és (Vili), illetve (I-d) és (IX), általános képlett! vegyűletek közötti reduktív N-alkilezési reakciókra korábban már ismertetett módszerek valamelyikével. Például az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-lcarbonil- csoportok bevihetők úgy, hogy a kiindulási amint egy megfeleld halogén-szénsavésztérrel, például halogén-szénsav-etilészterrel vagy halogén-szénsav-fenil-metilész térrel reagál tatjuk. Az eddig, illetve a későbbiekben ismertetett előállítási módszerek esetén a termékek a reakcióelegyból a szakridalomból jól ismert módszerekkel különíthetők el és - kívánt esetben - tovább tisztíthatók. Az (I) általános képlett! vegyűletek bázikus jellegűek és így gyógy ászatilag elfogadható, nem-toxikus savaddiciÓS Sókká alakíthatók alkalmas savakkal végzett kezelés útján. E célra használhatunk szervetlen savakat, így haloidsavakat, például hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot, továbbá például kénsavat, salétromsavat vagy foszforsavat Használatunk továbbá szerves savakat például ecetsavat propionsavat hidroxi-ecetsavat, 2-hidroxi-propionsavat ctándikarbonsavat, 2-oxo-propionsavat propándi- . karbonsavat butándikarbonsavat, (Z)-2-buténdikarbonsavat (E)-2-buténdikarbonsavat, 2-hidroxi-butándikarbonsavat 2,3-dihidroxi-butándikarbonsavat, 2-hidroxi-1 ,2,3-propán-trikarbonsavat, metánszulfonsavat etánszulfonsavat benzolszulfonsavat 4- metil-benzolszulfonsavat ciklohexán-szulfaminsavat 2-hidroxi-benzoesavat vagy 4-amino-2-hidn>xibenzoesavat Ugyanakkor egy üyen só bázissal végzett kezelése útján a megfeleld szabad bázisos formává alakítható. Az eddig ismertetett előállítási módszereknél alkalmazott kűztitermékek és kiindulási anyagok egy része ismert és ismert módon állítható éld, míg ezeknek az anyagoknak egy másik része új vegyület Az ezeknek a vegyületeknek előállítására szolgáló módszereket a következőkben ismertetjük. A B helyén metiléncsoportot X1 iminocsoportot és W helyén 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicso- ' portot hordozó (II) általános képleté köztitermékek, azaz a (H-a) általános keletű vegyűletek úgy állíthatók elő, hogy valamely (XXXIX) általános képletű (ciano-metilj-piperidin-származékot 1-6 szénatomot tartalmazó alkanollal, például metanollal vagy etanollal reagál tatunk sav, például hidrogén-klorid jelenlétében, az AC reakcióvázlatban bemutatott módon. A (IV) általános képletű köztitermékek előállíthatók egy megfelelő 4-piperidinon-származék redukálása, majd kívánt esetben valamelyik reakcióképes csoportnak egy, ismert módon végrehajtott továbbreagál tatása útján. Például ha egy (TV-b) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, akkor egy, redukálással kapott alkoholt tionil-kloriddal vagy metilszulfonil-kloriddal reagál tatunk a megfelelő kilépőcsoport kialakítása céljából. A (VH) általános képletű vegyűletek egyszerűen • lóállíthatók a szakirodalomból jól ismert módszerekkel, így például a 4 335127 vagy a 4 342 870 száamerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásbari. vagy a 0 070 053 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett eljárással. A (II) általános képletű vegyűletek egyszerűen el-11 őállíthatók a szakirodalomból jkól ismert módszerekkel,példáula4 335127 vagya4 342870számúame- , rikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban vagy a 0 070 053 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetett módszered. Az (I) általános képletből szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyűletek szerkezetükben számos aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak. Ezeknek a királis centrumoknak mindegyike R- és S-konfigurációjú lehet, az R- és az S- megjelölést a Cahn, R.S., Ingold, C. és Prelog. V. által az Angew. Chem., Int Ed. Engl., 5,385-511 (1966) szakirodalmi helyen ismertetett szabályokkal összhangban használva. Az (I) általános képletű vegyűletek tiszta geometriai izomer formái a szakirodalomból jól ismert módszerekkel különíthetők el. A tiszta geomtriai izomer formák elóállíthatók a megfelelő kiindulási anyagok tiszta geometriai izomer fámából, feltéve, hogy a reakció sztereospecifikusan megy végbe. Természetesen a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (I) általános képletű vegyűletek geometriai izomer formáit A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. A. Köztitermékek előállítása 1. példa a) 302 tömegrész 2-[l-(fenil-metil-4-piperidinilidén] -ecetsav-etilészter-hidroklorid és 200 tömegrész jégecet elegyét atmoszférikus nyomáson és 24-36 *C hőmérsékleten, 4 tömegrész platína-oxid jdenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel mossuk, majd nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és ezután dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot vákuumban desztilláljuk, 205 tömegrész mennyiségben nyers szabad bázist kapva olaj formájában. Ebből az olajból egy tömegrész hidrokloridsót állítunk elő. Ennek során az egy tömegrésznyi olajat feloldjuk dietil-éterben, majd'« kapott oldaton sósavgázt vezetünk át, amikor félig szilárd csapadék válik kL Az oldószert dekantáljuk, majd a maradékot 6 tömegrész etanol és 4 tömegrész dietil-éter elegyében ismét feloldjuk. Az így kapott oldatot ezután 5 tömegrésznyire betöményítjük, majd a koncentrátumhoz 12 tömegrész dietil-étert adunk, maikor csapadék válik ki. Ezt kiszűrjük, majd szárítjuk. így 0,2 tömegrész mennyiségben a 122,5-137 *C olvadáspontú l-(fenjl-metil)-piperidin-4-ecetsav-etilészter-hidrokloridot (1. köztitermék) kapjuk. b) Keverés közben 8 tömegrész 1. köztitermék és 80 tömegrész híg sósavoldat elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és bepároljuk. A maradékot 2- propanonnal mossuk, majd az oldószert ismét elpárologtatjuk. A szilárd maradékot 2-propanonnal mossuk, kiszűrjük és szárítjuk. íghy 6 tömegrész mennyiségben a 137-145 *C olvadáspontú l-(fenil-metil)-piperidin-4-ecetsav-hidrokloridot kapjuk (2. köztitermék). 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
