200338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-/(biciklusos heterociklusos)-metil- és hetero/-piperidinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200338 B 8 7 Az L2 helyén (b- 1-a) általános képlett! csoportot - a képletben itt T jelentése -NH-C(=X2)-Y- általános képied! csoport és az utóbbi képletben Y1 jelentése a korábban megadott - hordozó (I-b) általános keletű vegyületek, azaz az (I-b-5-a) általános képletű vegyü- 5 letek előállíthatók úgy, hogy valamely (XII) általános képletű izocianát- vagy izotiocianát-származékot egy (I-c-4) általános képletű piperidin-származékkal reagáltatunk az 0 reakcióvázlatban bemutatott módon. A (XH) és az (I-c-4) általános képletű vegyületek 10 reagáltatását alkalmas kOzómbös oldószerben, így egy szénhidrogénben, például benzolban; egy ketonban, például acetonban; egy halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, vagy triklór-metánban; vagy egy éterben, például dietü-étesben vagy 15 tetrahidrofuránban hajthatjuk végre. Megemelt hőmérsödetek megnövelhetik a reakciósebességet Az Lz helyén (b-l-a) általános képletű csoportot - ebben a képletben T jelentése -C(=X)-Y-- általános képletű csoport - hordozó (I-b) általános képletű ve- 20 gyűletek, azaz az (T-b-6-a) általános képletű vegyületek, továbbá az Ír helyén (b-l-a) általános képletű csoportot - ebben a képletben T jelentése -C(=X2)-. általános képletű csoport - hordozó (I-b) általános képletű vegyületek, azaz az (I-b-6-b) általános képle- 25 tű vegyületek úgy állíthatók eló, hogy valamely (I-c- 4) vagy (I-c-1) általános képletű piperidin-származékot valamely (XIII) áltlaános képletű reagenssel reagáltatunk, a P reakcióvázlatban bemutatott módon. A (XIII) általános képletű reagensek és az (I-c-4) 30 vagy (I-c-1) általános keletű piperidin-származékok reagáltatását általában a szakirodalomból jól ismert észterezési és amidálási módszerekkel hajtjuk végre, így például a karbonsavat előzetesen reakcióképes származékává, például egy savanhidriddé vagy sav- 35 halogeniddé alakíthatjuk, majd ezt a reakcióképes származékot reagál tatjuk valamelyik (I-c-4) vagy (I- c-1) általános képletű vegyülettel. Alternatív módon valamely (XIII) általános képletű vegyületet és valamely (I-c-4) vagy (I-c-1) általános képletű vegyüle- 40 tét amidok vagy észterek képzésére alkalmas reagens,' példáulé diciklohexil-karbodiimid vagy 2-klór-l-metil-piridinium-jodid jelenlétében reagáltatunk. Ezeket a reagáltatásokat célszerűen egy alkalmas oldószCTben, így egy éterben, például tetrahidrofuránban; 45 egy halogénezett szénhidrogénben; például diklórmetánban vagy triklór-metánban vagy egy poláris aprotikus oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban hajtjuk végre. Célszerű tehet egy bázis, például NJ^-dietil-etil-amin adagolása, 50 Az L2 helyén (b- 1-a) általános képletű csoportot - ebben a képletben T jelentése -Z-C(=X)-Y1- általános képletű csoport - hordozó (I-b) általános képletű vegyületek, azaz az (I-b-7-a) általános keletű vegyületek előállíthatók úgy is, hogy valamely (XI) áltálé- 55 jós képletű vegyületet - a képletben Z1 jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -NR5 csoport - valamely (I- c-4) általános képletű piperidin-származékkal - a képletben Y1 jelentése oxigén- vagy kénatom vagy- NR3 általános keletű csoport- reagáltatunk egy W- 60 C(=X)-0 általános képlett! karbonilezószer - a képletben W1 jelentése reákcióképes kilépőcsoport és X j J mtése oxigén- vagy kénatom - jelenlétében, a Q reakcióvázlatban bemutatott módon. C=X csoportot kialakítani képes reagensként 65 használhatunk például l,r-tiokarbonil-bisz(lH-imidazol)-t, l,r-karbonil-Wsz(H-imidazol)-t, szénsav-, diklcridot, tioszénsav-dikloridot, karbamidot, tickarbamidot vagy trikto-acetil-kloridoL A (XI) általános képletű vegyületek és az (I-c-4) általános képlett! vegyületek reagáltatását célszerűen egy alkalmas oldószerben, így egy szénhidrogénban, például benzolban vagy metil-benzolban; egy éterben, például dietiléterben vagy tetrahidrofuránban; vagy egy halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban vagy triklór-metánban hajtjuk végre. Egy bázis, például egy alkálifém-hidrogén-karbonát vagy -karbonát vagy egy szerves bázis, például N,N-dietil-etilamin adagolása célszerű tehet Az Irhelyén (b-1) általános képletű csoportot - ebben a képletben r értéke 2,3,4,5 vagy 6 - hordozó (I-b) általános képletű vegyületek, azaz az (I-g) általános képletű vegyületek előállíthatók valamely (XIV) általános képlett! alkénnek valamely (I-c-1) általános képletű piperidin-származékkal való reagáltatása útján, az R reakcióvázlatban bemutatott módon. Az (I-h) általános képletű vegyületek - a képletben L3 jelentése hidrogénatom vagy naftalenil-metilcsoport - úgy is előállíthatók, hogy valamely (XV) általános képletű reagenst valamely (I-c-1) általános képletű piperidin-származékkal reagáltatunk az S reakcióvázlatban bemutatott módon. A (XIV) és (I-c-1), iltete (XV) és (I-c-1) általános képletű vegyületek reagáltatását keverés és kívánt esetben melegítés közben hajtjuk végre. A reagáltatást egy alkalmas oldószerben, így egy alkanonban, például 2-propanonban vagy 4-metil-2-propanonban; egy éterben, például tetrahidrofuránban vagy dietiléterben; egy alkoholban, például metanoblan, etanolban vagy 1-butanolban; N,N-dimetri-formamidban vagy N ,N-dimetil-acetamidban hajthatjuk végre. Az L1 helyén Hét általános keletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (I-i) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá a következőkben ismertetett, a szakirodalomból egyébként gyűrűrendszerek kialakítására már ismert módszerekkel ÍSv A Hét helyén adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített imidazolilcsoportot hordozó (I-i) általános képletű vegyületek, azaz az (I-i-1) általános képletű vegyületek egy (XVI) általános képletű N-(2,2-dialkoxi-etil)-imid-amid-származék ciklizálásával állíthatók elő, az SZ reakcióvázlatban bemutatott módon. Az SZreakcióvázlatbanazaüülcsoportok 1-4 szénatomot tartalmaznak, R25 pedig hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent Ezt a gyűrűzárási reakciót egyszerűen hajtjuk végre egy alkalmas oldószerben sav, például hidrogénklorid vagy hidrogén-bromid jelenlétében. Megemelt hőmérsékletek növelhetik a reakciósebességet A Hét helyén a fentiek szerint helyettesített tiazolilcsoportot hordozó (I-i) általános képletű vegyületek több kondenzációs lépésben állíthatók elő, a konkrét esettől függően (I-i-2) vagy (I-i-3) általános képletű vegyületeket kapva. A reagáltatásokat a T re-R-“ jelentése fenil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonilcosport, míg a (XIX) és 5
