200338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-/(biciklusos heterociklusos)-metil- és hetero/-piperidinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200338 B 5 6 oldószerben, így egy aromás szénhidrogénban, például benzolban vagy metil-benzolban; egy élőben, például 1,4-dioxánban, dietil-éterben vagy tetrahidrofiiránban; egy halogénezett szénhidrogénben, például triklór-metánban; N.N-dimetil-formamidban 5 (DMF), vagy N ,N-dimetil-acetamidban (DMA), és ha M jelentése hidrogénatom, akkor az oldószer 1-6 szénatomos alkanol, például metanol, etanol vagy 1- butanol; vagy egy keton, például 2-propanon vagy 4- metil-2-pentanon is IJiet. Egyes esetekben célszerű 10 lehet egy alkalmas bázis, például egy alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, nátrium-hidrid vagy pedig egy szerves bázis, például N,N-dietil-etil-amin vagy N-(l-metil-etil)-3-propil-amin és/vagy egy jodidsó, előnyösen egy alkálifém-jodid adagolása a re- 15 akcióelegyhez. Kissé megemelt hómérsékletek fokozhatják a reakciósebességet Az (I) általános képleté vegyületek előállíthatók továbbá a (VI) általános képlett! 1,4-dihidro-piridin-származékokból a szakirodalomból jól ismert redukciós módszerekkel, az F 20 reakcióvázlatban bemutatott módon. Az e célra alkalmazható redukciós módszerek közé tartozik például a katalitikus hidrogénezés egy alkalmas oldószerben, például metanolban vagy etanolban, egy alkalmas katalizátor, például szénhordo- 25 zós platina vagy széhordozós palládium jelenlétében. Az (I) általános képleté vegyületek egyes helyettesítői az (I) általános képlet helyettesítőinek felsorolásánál megadott jelentésen belül egymássá átalakíthatók. A következőkben ilyen átalakításokat ismerte- 30 tünk részletesebben. Az (I) általános képleté vegyületek, illetve bizonyos közitermékek szerkezetének egyszerűbb ábrázolása céljából a képletekbe a D szimbólumot vezetjük be, amely a Q£LIII) részképletnek felel meg. 35 Az L helyén L2 általános képletű csoportot hordozó (I) általános képletű veyületek, vagyis az (I-b) általános képletű vegyületek előállíthatók, ha valamely, L helyén Q2 általános képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet, vagyis egy (I-c) 40 általános képletű vegyületet egy (VH) általános képmutatott módon. Az (I-b) általános képletben Lr jelentése hidrogénatomtól eltérő (b-1) általános képletű csoport, vagyis (b- 1-a) általános képletű csoport^ A u jelentését úgy választjuk meg, hogy az alkilezési reakció során a két vegyértékű (b-1-a) általános képletű csoport alakuljon ki. Az (I-b) általános képletű vegyületek előállíthatók például úgy, hogy valamely, Őrhelyén hidrogénatomot hordozó (I-c) általános képletű vegyületet, vagyis egy (I-c-1) általános képletű vegyületet N-alkilezünk valamely (Vll-a) általános képletű reagenssel, a H reakcióvázlatban bemutatott módon. Ugyanakkor az L2 helyén (b-l-a) általános képlett! csoportot - ebben a csoportban T jelentése T7, az utóbbi helyettesítő oxigén- vagy kénatomot vagy - NR3 vagy-Z1-C(=X)-Y- általános képletű csoportot jelent és Z1 jelentése oxigén vagy -NR9 általános képletű csoport - hordozó (I-b) általános képletű vegyületek, azaz az (I-b-1-a) általános képletű vegyületek előállíthatók valamely (I-c-2) általános képletű piperidin-származéknak valamely (Vll-b) általános képletű reagenssel való alkilezése útján, az I reakcióváz-45 50 55 60 65 latban bemutatott módon. A(VÜ-b) általános képletben Wvjelentése azonos W jelentésével. Az említett alkilezési reakciókat célszerűen hajthatjuk végre közömbös szerves oldószerben, így egy aromás szénhidrogénben, például benzolban, metilbenzolban vagy dimetil-benzolban; egy kationban, például 2-propanonban vagy 4-metil-2-pentanonban; egy 1-6 szénatomot tartalmazó alkanolban, például metanolban, etanolban vagy 1-butandban; egy éterben, például 1,4-dioxánban, dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban; N,N-dimetU-formamidban (DMF); N,N-dimetil-acetamidban (DMA); dimetil-szulfoxidban (DMSO); nitro-benzolbanvagy l-metil-2-pürolidincnban. Egy alkalmas bázis, pádául egy alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, nátriumhidrid vagy egy szerves bázis, példáulN,N-dietil-etilamin vagy N-(l -metil-etil)-2-propil-amin adagolható a reakcióelegyhez a reakció során felszabaduló sav megkötésére. Egyes esetekben célszerű lehet egy jomértékben megemelt hőmérsékletek fokozhatják a reakciósebességet. Az (I-b) általános képletű vegyületek ügy is előállíthatók, hogy valamely (I-c-1) általános képletű vegyületet reduktív alkilezésnek vetünk alá valamely (VIE) általános képletű vegyülettel a K reakcióvázlatban bemutatott módon. A (VIII) általános képletű vegyület az L-H L-H általános keletű vegyületekbői, egy -Ob- csoport karbonilcsoporttá oxidálása útján állíthatók elő. Az L2 helyén L1-CrH2rNR3-CfH2i- általános képletű csoportot hordozó (I-b) általános képletű vegyületek, azaz az (I-b-3) általános képletű vegyületek alternatív módon előállíthatók valamely, L helyén általános keletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületnek, azaz egy (I-d) általános keletű vegyületnek egy (Dí) általános képletű vegyülettel végzett reduktív alkilezése útján, az L reakcióvázlatban bemutatott módon. A (IX) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely I/-CrH2rH általános képletű vegyület -CH2- csoportját karbonilcsoporttá oxidáljuk. A? említett N-alkilezési reakciókat cészerűen areaktánsok elegyének katalitikus hidrogénezésével hajtjuk végre alkalmas, a reaktánsokkal szemben közömbös szerves oldószerben, a szakirodalomból a katalitikus hidrogénezésre jól ismwert módszerek valamelyikével A reakcióelegyet keverhetjük és/vagy melegíthetjük a reakciósebesség fokozása céljából. Az e célra alkalmazható oldószerek közé tartozik például a víz; 1-6 szénatomot tartalmazó alkanolok, például metanol, etanol vagy a 2-propanol; gyűrűs éterek, példuál ß dioxán; halogénezett szénhidrogének, péládul a triklór-metán; NN-dimetil-formamid vagy a dimetil-szulfoxid, illetve ezek közül az oldószerek közül kettő vagy több elegye. A „szakirodalomból a katalitikus hidrogénezésre jól ismert módszer alatt azt hajtjuk végre egy alkalmas katalizátor, például szénhordozós palládium vagy szénhordozós platina jelenlétében. A reaktánsokban és a reakciótermékekben egyes funkciós csoportok nem kívánt hidrogéneződésének megelőzése céljából előnyös lehet a reakcióelegyhez egy alkalmas katalizátorméreg, például tiofén adagolása. 4
