200338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-/(biciklusos heterociklusos)-metil- és hetero/-piperidinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200338 B 40 39 A tér-L’ s R B Al=A2-A3=A4 izomer só vagy o.p. mékszáforma bázis CQ 275 4-CH3O-C6H4 2-H-CH2--CH=CH-C(OH)=CH*♦* 2153 276 2-H-CH2--CH«=C(OH)-CH=CHbázis 210,7 ** (E)-2-butén-dikaibonsav 2:3 mólarányban képzett só *** (E>2-butén-dikarbonsavval 1:1 mólarányban képzett só. 47., példa 133 tömegrész 1 -(2-klór-etil)-4-metoxi-benzol, 233 tömegrész 5-(és 6)-fluor-l-[(4-fluor-feml)-metil]-2-(4-piperidinil-metil)- lH-benzimidazol, 14,8 tömegrész nátrium-karbonát, 0,5 tömegrész káliumjodid és250tömegrész N.N-dimetil-acetamid elegyét 100 "C-on 5 órán át tevőjük, majd lehűtjük és jeges vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet metíl-benzollal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatog- 20 ráfiásan tisztítjuk, eluálószeiként etil-acetát, etanol és ammónium-hidroxid 96:4:1 térfogatarányú elegyét - használva. Az első frakciót elkülönítjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot diizopropiléter és 2-propanol elegyében hidrokloridsóvá alakít- 25 juk. A sót kiszűrjük majd az említett oldószerelegyból kristályosítjuk. így 9,2 tömegrész (48%) mennyiségben a 1013 *C olvadáspontú 5-fluor-l-[(4-fluorfeniI)-metil]-2-[[l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil] -metil] -1 H-benzimidazol-dihidroklorid-dihidrá 30 tot (277. termék) kapjuk. A második frakciót elkülönítjük, majd bepároljuk. A maradékot diizopropil-éter és 2-propanol elegyében (E)-2-butén-dikaibonsawal sóvá alakítjuk. Ásót kiszűrjük, majd az említett oldószerelegy ból kristályosítjuk. így 6 tömegrész (25%) mennyiségben a 15 6-fluor-2-[[l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil]metil]-lH-benzimidazol (E)-2-butén-dikarbonsavval 2:3 mólarányban alkotott, 1913 *C olvadáspontú sóját (278. termék) kapjuk. 48. példa 6,4 tömegrész 2-klór-acetonitril, 27 tömegrész 3- [(4-metil-fenil)-metil]-2-(4-piperidinü-metil)-3H-im idazo[43-b]piridin, 13 tömegrész nátrium-karbonát és450tömegrész N J*í-dimetU-formamid elegyét szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd vízbe öntjük. A vizes elegyet 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterból kristályosítjuk. így 19 tömegrész (62%) mennyiségben a 1313 *C olvadáspontú 4-[[3-[(4-metil-fenil)-metil]-3H-imidazo[43-b]piridin-2-il]-metil]-lpiridin-acetonitrilt (279. termái) kapjuk. Hasonló módon állíthatók továbbá eló a (LXVH) általános képletű vegyületek is. A ter- R mék száma B Rt-Ai=A2-A3=A4-o.p. CQ 283 H-CH2-4-F-€6H4-CH2--CH=CH-CH=CH-146,1 284 H-CH2-CíHs-141,4 285 H-CH2-2-furanil-metil V 1523 289 H-CH2-4-tiazolil-metil-913-93,0 290 H-ch2-4-F-C6H4-CH2--N=CH-CH=CH-98,9 291 H-CH2 2-furanil-metil-1243 292 H-CH2-2-piridinik-meül-1373 293 H-ch2-4-CH3O-C6H4-CH2--CH=CH-CH=CH-129,8 294 H-ch2 H 205,4 295 H-CH2-4-CH3-C6H4-CH2-161,6 296 H-CU2-C6H5-CH2--N=CH-CH=CH-140,0 297 H-CH2--CH=CH-CH=CH-1743 298 H-CH2-4-CH3O-C6H4-CH2--N=CH-CHsCH-96,6 300* Oft-CH2-4-F-C6H4-CH2-CH=CH-CH=CH-127,4 301 H-CH2--CH=N-OH=CH-1323 * cisz-izomer 49. példa Atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten 353 tömegrész 4-[[l-(2-furanil-metil)-lH-benzimiiazo!-2-il]-metil]- 1-piperidin-acetonitril és 400 tömegiész, ammóniával telített metanol elegyét 6 tömegrész Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. így 6,6 tömegrész mennyiségben a 4-[[l(2-furanil-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-piperidin-etánamin (E)-2-butén-dikarbonsawal 1:3 mólarányban képzett sóját - o.p. 2103 *C (303. termék)-lápjuk. A fentiekben ismertetett módon eljárva, de ekvi-21
