200338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-/(biciklusos heterociklusos)-metil- és hetero/-piperidinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200338 B valens mennyiségekben vett megfeleld kiindulási anyagokat használva állíthatók eló a következő vegyületek is: 4-[[3-(2-f-üranil-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-metil]-l-piperidin-etánamin (E)-2-butén-dikarbonsawal 1:3 mólarányban képzett sója, o.p. 203.0 *C (304.). 50» példa Atmoszférikus nyomáson és 50 ’C-on 12 tömegrész 4-[l-[(4-fluor-fenil)-metil] lH-benzimidazol-2- il]-metil]-r-(fenil-metil)-[l,4-bipiperidin] (97 termék) és 200 tömegrész metanol elegyét 3 tömegrész 10% fémtartalmú szénhoidozós palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot metanolban (E)-2-butén-dikarbonsawal sóvá alakítjuk, majd a sőt kiszűrjük, és szárítjuk. így 7,87 tömegrész (51,3%) mennyiségben a 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]- lH-benzimidazol-2-il]-metil]-[ 1,4 ’-bipiperidin] (E)-2-butén-dikaibonsavval 1:2 mólarányban alkotott, 226,9 'C olvadáspontú (327, tennék) kapjuk. iLpélda 3 tömegrész 2-klór-lH-benzimidazol, 73 tömegrész 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-piperidin-etánamin és 0,1 tömegrész kálium-jodid elegyét 160 *C-on keverjük 1 órán át olajfürdőn. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd porítjuk és ezt követően víz, ammónium-hidroxid-oldat és triklór-metán elegyében keverjük. Ezután a fázisokat elválasztjuk egymástól, majd a szerves fázist vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A mardaékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán, triklór-metén, metanol és ammőnium-hidroxid-oldat 45:45:9:1 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot 2-propanonban (E)-2-butén-dikarbonsawal sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd etanolból kristályosítjuk. A kivált terméket kiszűrjük, majd vákuumban 70 *C-on 1 éjszakán át szántjuk. így 5 tömegrész (38,0%) mennyiségben a N-[2-[4-[[l/[(4-fluorfenil)-metil]-ÍH-benzimidazol-2-il]-tnetíl]-l-piperidinilj-etil]- ÍH-benzimidazol-2-amin (E)-2-butén-dikarbonsavval 2:3 mólarányban alkotott, 134,5 *C olvadásponté sóját (328. termék) kapjuk. Hasonló módon állítható elő a 161,9 *C olvadás-41 pontú N-[2-[4-[[3-[(4-fluor-fenil)-metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-lH- benzimidazol-2-amin (329. termék) is. 5 52. példa 3-tömegrész 2-metil-tio-tiazolo 5,4-b]piridin és 53 tömegrész 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il] -metil]-1 -piperidin-etánamin elegyét 140 *C-on 24 órán át keverjük, majd a maradékot szi- 10 likagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűljük, majd bepároljuk. A maradékot etanolban etán-dikarbonsawal sóvá alakítjuk. A sót 15 kiszűrjük, majd szárítjuk. így 1 tömegrész (8,6%) mennyiségből a 148,2 *C olvadáspontú N~[2-[4-[[l[(4-fluor-fenil)-tiazolo[5,4-b]piridin-2-amin-etán-di karbonsavsót (1:3 mólarányú) kapjuk (330. tennék). Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyü- 20 letek is: 2-[[2-[4-[[l-[(4fluor-fenil)-metil]-lH-benzimida-zol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-amino]4(lH)-piri midinon, o.p. 164,0 *C (331.), és N-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimida 25 zol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-tiazolo[43-c]piri din-2-amin etán-dikarbonsawal 1:3 mőlarányban alkotott sója, o.p. 188,0 *C (332.). 2L&Ida 30 Keverés közben 1,7 tömegrész 2-klór-pirimidin, 5.7 tömegrész 4-[[l-[(4-fluo-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-tio]-l-piperidin-etánamin, 1,3 tömegrész nátrium-hidrogén-karbonát és 120 tömegrész etanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy 35 éjszakán át forraljuk, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot triklór-metánnal felvesszük, majd az így kapott oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagéllenoszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként trik- 40 lór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. Atiszta frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot etanolban etán-dikarbonsavval sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd szárítjuk. így 3.7 tömegrész (44,6%) mennyiségben a N-[2-[4-[[l-45 [(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]tio]-l-piperidin]-etil]-2-pirimidin-amin etán-dikarbonsavval 1:1 mólarányban alkotott, 1893 *C olvadásponté sóját (333. termék) kapjuk. 42 Hasonló módon állíthatók elő a (LXIX) általános képletű vegyíiletek is. A termék száma L’ B r1-* A1 só vagy bázis o.p. CQ 334 2-pirimidinil-CH2-2-furanil-CH-bázis 103,0 335 2-tiazolil-CH2--CH* 159,6 336 2-pirimidinil-CH2-2-tlenil-CH** 184,6--188,6 337-CH2-3-piridinil-CH-4(COOH)2 176,1--180,5 338-ch 2 4-tiazolil-CH-1923-194,0 339-CH2-2-furanil-N-3(COOH)2 1073 340-ch 2-2-piridinil-N-3,5(COOH)2 151,7 341-CH2-4-CH3O-C6H4--CH**■ 1823 22
