200338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-/(biciklusos heterociklusos)-metil- és hetero/-piperidinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 200338 B

juk. így 7 tömegrész (53%) mennyiségben a 2-[[l-[3- val 1:2 móiarányban alkotott, 186,7 *C olvadásponté

(4-fluor-fenoxi)-propil]-4-piperidinil]-mtil]-l-[(4-flu sóját (119. termék) kapjuk.

or-fenil)-metil]-1 H-benzimidazol etán-dikarbonsav-A fentiekben ismertetett módon eljárva, de ekvivalens mennyiségekben vett megfeleld kiindulási anyagokat használva a (XLV) általános képletű termékek állíthatók éld.

29 30

A tér-L’

s

R1

A1

só vagy

o.p. (*Q

mék sorszáma

bázis

120

CsHsO-2

H-CH-bázis

143-1443

121

4-F-C6H4-3

H-CH-140-144

122

C6H5-2

H-CH-183-187

123

(XLV*) képletű csop.

2

4-F-C6H4CH2--CH-2(COOH)Í2

127,6

124

4-mfflfoliniI-2-N-2053

125

(XLV* képletű csop.

2-N-1823

126

C2H5O-2-N-2HCI.H2O

180,0

127

4-F-C6H4C(0)-3-N-167,1

128

(CH3)2CHNHC(I)-1-N(COOH)2

2273

129

C6H5S-2-CH-2(COOH)2

1733

130

C6H5SO2-2-CH-193,0

131

4-mfflfolinil-2

,-CH

*

207,7

132

lH-benzimidazol-2-il-1-N-3(COOH)2

1653

133

C2H5O-2-CH***

113,0

134

(CH3)2CHNHC(0)-1-CH***

151,0

135

4-F-C6H4O-3-N-2(COOH)2

157,1

136

lH-benzimidazol-2-il-1-CH**

205,1

137

2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il-1-N-2(COOH)2

1763

*: (E)-2-butén-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott só **: (É)-2-butén-dikarbonsawal 2:3 mólarányban alkotott só ***: etén-dikarbonsawal 2:5 móiarányban alkotott só.

4.1, példa

Keverés közben 3,16 tömegrész l-[3-klór-propil]- 13-dihidro-2H-benzimidazol-2-on,4,4 tömegrész 1- (2-furanil-metil)-2-(4-piperidinil-metíl)-lH-benzimi dazol, 2 tömegrész nátrium-hidrogén-karbonát és 80 40

tömegrész etanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 32 órán át forraljuk, majd lehűtjük és Hyflo márkanevű szűrőanyagon átszűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálőszerként trikór-metán és 45 metanol 90:10 térfogatarányű elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot metanolban etán-dikarbonsavval sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd szárítjuk. így 4,2 tömegtész (43%) mennyiségben az 1- 50

[3-[4-[[l-(2-furanil-metil)-lH-benzimidazol-2-on etán-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott, 214,7 *C - 218,4 *C olvadáspontú sóját (130. termék) kapjuk.

Hasonló módon állíthatók eld a következd termé- 55

kék is:

l-[3-[4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-oxi]-l-piperidinil]-etil]-2,4(lH3H)-kinazol indion, o.p. 190,4 *C (141.),

3- [(4-fluor-fenil)-metil]-2-[[l-(2-propenil)-4-pipe 60 ridinü]-metil]-3H-imidazo[43-b]piridin-dihidroklorid-monohidrát, o.p. 166,9 *C (142.),

4- [[3-[(4-fluor-fenil)-metil]-3H-imidazo[43]piridin-2-il]-metil]-N-(l -metil-etil)-l -piperidin-prcpána

mid, o.p. 134,0 *C (143.), 65

l-[04-fluor-fenil)-metil]-2-[[l-(2-propenil)-4-piperi(Ünil]-metil]-lH-benzimidazol etán-dikarbonsawal 1:2 móiarányban alkotott, 119 'C olvadáspontú sója (144.),

4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]lH-benzimidazol2-il]metil]-N-( 1 -metil-etil)-1 -piperidin-propánamin (E)- 2-butén-dikarbonsavval 2:3 mólarányban alkotott, 1383 *C olvadáspontú sója (145.),

3-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-[[l-[2-(fenil-szulfonil)etil]-4-piperidinil]-metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin etán-dikarbonsawal 2:3 mólarányban alkotott, 159 *C olvadáspontú sója (146.) és

3-[(4-fluor-enil)-metil]-2-[[l-[2-(fenil-tio)-etil]~4-piperidinil]-metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin etándikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott, 190 *C olvadáspontú sója (147.).

42. példa

Keverés közben 0,3 tömegrész 2-jód-acetaid, 20 tömegrész 3-[(4-fluor-fenil)-metil-2-(4-piperidinilmetil)-3H-imidazo[43-b]piridin-dihidrokiorid, 17 tömegrész nátrium-hidrogén-karbonát és 200 tömegrész etanol elegyét visszafolyató hűtd alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd a sókat kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálőszerként triklór-m» tán, metanol és ammónium-hidroxid-oldat 90:90:1 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az ekuálószert elpárologtatjuk. A maradékot diizopropil-éter és 2-propanon elegyébdl

16